魚精蛋白致過敏性休克1例

劉欣，胡益杏，魯虹（長沙市中心醫院藥學部，長沙 410004）

1 臨床資料

患者，男，55歲，2021年7月29日入院。患者腎功能異常4年余，維持性血透3年余，此次因內瘺無震顫入院，考慮人工動靜脈內瘺失功能。根據檢查結果及體征，考慮診斷：1.腎病綜合征；2.人工動靜脈內瘺失功能等。

8月2日，該患者擬行動靜脈內瘺切除重造術，術中無特殊不適。8月5日，患者右上肢輕微腫脹，傷口無血液滲出，震顫明顯。8月8日，右上肢輕微腫脹未見好轉，完善彩超提示右頸內靜脈下段血栓形成，引起右上肢血液回流障礙。同時患者原左頸內靜脈長期導管位于右頭臂靜脈，導管尖端進入右鎖骨下靜脈，致靜脈管腔狹窄，介入無法復位。患者既往有“高血壓病”病史，血壓最高180/100 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）左右，8月9日測得血壓140/98 mmHg。患者術前檢查未見明顯手術禁忌，能夠耐受手術。8月10日13：00-17：20行右上肢靜脈造影＋右頭臂靜脈球囊擴張術＋左鎖骨下靜脈透析導管更換術，術中予以肝素鈉12 500 U，并于閉塞處予以尿激酶共30萬U溶栓治療，術后17：30給予50 mg魚精蛋白中和肝素。手術順利，術中術后患者無特殊不適。后發現患者行左頸內靜脈長期導管更換術后傷口滲血明顯，考慮與應用肝素導致凝血功能障礙有關，18：50再次靜脈注射魚精蛋白50 mg后出血停止，縫合皮膚切口未見出血，19：00患者出現胸悶，出汗，血壓下降至75/54 mmHg，立即靜脈推注50%葡萄糖注射液40 mL，靜脈滴注5%葡萄糖注射液500 mL，吸氧，癥狀無明顯好轉，予心電監護，0.9%氯化鈉注射100 mL＋多巴胺200 mg靜脈滴注升壓，急抽血查血常規，交叉合血，患者血壓回升至95/60 mmHg，胸悶癥狀好轉。21：20患者返回病房后立即予以心電監護，示血壓 84/44 mmHg，立即予以0.9%氯化鈉注射100 mL＋多巴胺200 mg靜脈滴注，后血壓回升至152/73 mmHg。

2 討論

2.1 關聯性評價

患者術中使用肝素鈉，術后給予魚精蛋白，術中術后無特殊不適，后發現傷口滲血明顯，注射魚精蛋白中和肝素后出血停止，患者出現過敏性休克。從不良反應發生時間和兩種藥物出現過敏性休克的發生率綜合比較，魚精蛋白所致的可能性較大。理由如下：

① 術中使用肝素的時間為13：30，魚精蛋白第一次使用時間是術后17：30，第二次使用時間是18：50，患者出現不良反應癥狀時間是19：00，魚精蛋白過敏反應通常在用藥后即可發生或5～15 min內出現[1]，而肝素導致的血壓下降等嚴重過敏反應多在用藥后立即發生[2]。② 患者在本院規律進行血液透析治療，常規使用低分子肝素，兩年來未發生任何不適。目前關于肝素和低分子肝素交叉過敏的研究較少，但有研究指出，遲發性過敏反應在肝素及低分子肝素皮下使用時有高度的交叉反應，即使低分子肝素不耐受肝素也可以耐受[3]。患者發生過敏性休克后，繼續規律使用低分子肝素進行血液透析未發生不適，且國內關于肝素致過敏反應的報道較少[2，4]，而魚精蛋白的不良反應發生率為2.7%～5.8%[5]，魚精蛋白所致過敏性休克是已知的藥品不良反應，主要表現為低血壓[6]，本例患者血壓明顯下降，予以對癥處理后患者癥狀明顯好轉，后未再出現類似反應，因此魚精蛋白導致過敏性休克可能性較大，根據國家藥品不良反應因果關系評價，本例關聯性評價為“可能”。

2.2 魚精蛋白不良反應的臨床特點

魚精蛋白是肝素唯一的拮抗劑，對肝素術后抗凝作用的逆轉發揮著不可替代的作用。在魚精蛋白的不良反應中，中度、重度反應的死亡率可達20%，嚴重毒性反應死亡率升高至70%[5]。目前通常對魚精蛋白引起的不良反應分型可按Charles的總結分為三型[7]：

Ⅰ型為快速給藥型低血壓，是最常見的類型，其表現為一過性血壓下降，肺動脈壓力升高不明顯；根據患者自身情況，血壓下降可自行逆轉或通過補液來治療；發生機制可能與魚精蛋白通過直接抑制心肌導致心肌收縮力減弱，直接作用于毛細血管床導致有效循環血量減少、激活一氧化氮合酶舒張體循環血管有關[8]。Ⅱ型為過敏反應型，臨床表現為皮膚、黏膜、內臟水腫，外周血管阻力下降，支氣管痙攣，出現皮膚潮紅、蕁麻疹等；根據國家藥品不良反應對過敏性休克的判斷標準：血壓下降為必需指標，再伴有呼吸系統、心血管系統、神經系統表現的1～2個指標即可[9]。患者血壓下降至75/54 mmHg，同時出現胸悶、出汗等癥狀，符合過敏性休克的判定標準。過敏性休克又可分為三種[7]：真過敏反應、速發型類過敏反應和遲發型類過敏反應。真過敏反應是由抗體介導的，即Ⅰ型變態反應，有文獻分析，魚精蛋白初次進入機體刺激特異性B細胞產生IgE抗體[10]。此類抗體與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的受體相結合，使機體致敏。魚精蛋白再次進入機體，與致敏的肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的抗體結合，使細胞釋放出組胺等生物活性物質，引起過敏反應。兩種類過敏反應不由抗體介導，而是通過補體激活，有文獻指出，魚精蛋白可直接激活補體產生過敏毒素C5a和C3a，發生與過敏反應癥狀相似的類過敏反應[3]。Ⅲ型為嚴重肺血管收縮型，表現為肺動脈壓力急劇升高，伴隨右心室擴張、左心室充盈壓降低，全身性低血壓[11]。這類型不良反應在低劑量注射魚精蛋白后可立即發生，好發于肺循環障礙患者中，發生機制可能與病變的肺血管內皮對前列腺素I2的合成能力減弱，無法抵抗血漿血栓素A2導致肺血管收縮有關[12]。

2.3 魚精蛋白不良反應的防治

按說明書要求，魚精蛋白的用量根據最后一次的肝素用量，1 mg可中和100 U肝素，10 min內用量不得超過50 mg，如臨床需要，可重復給藥[13]，2 h內用量不宜超過100 mg。有研究指出魚精蛋白引起嚴重低血壓和過敏反應可能與給藥速度和給藥途徑有關[14]。可采取以下措施預防魚精蛋白的不良反應：血容量偏低的患者，宜糾正血容量后再使用魚精蛋白；控制給藥速度、采用微量泵法給藥，可經主動脈根部給藥[12]，避免快速大量注射，魚精蛋白注射過快易引起嚴重低血壓；用藥前詳細詢問藥物過敏史及魚蝦過敏史，對有風險因素的患者進行獲益評估；盡可能使用同一廠家同一批號的魚精蛋白。魚精蛋白的不良反應發生迅速，在使用過程中必須加強用藥監測，密切監測血壓、心肌收縮力及心率、氣道壓力等變化，若患者平均動脈壓下降幅度超過10 mmHg，同時伴有心肌收縮乏力、心率改變明顯、氣道壓力升高等癥狀[11，15]，應考慮為魚精蛋白的不良反應，立即停止注射。若發生快速給藥型低血壓或過敏反應，及時給予多巴胺維持血壓，糾正血容量，必要時給予糖皮質激素和抗組胺藥物；若發生嚴重肺血管收縮反應，應慎重補充血容量[13]，先予以多巴胺或腎上腺素，再給予糖皮質激素強心抗過敏，必要時給予擴張肺血管藥物如硝酸甘油等[16]。