降脂藥理學有什么新進展？整合基礎研究和臨床研究以改善患者治療結果

PeterE.Penson(1,,;2.LiverpoolCentreforCardiovascularScience,;3.InstituteofAgeingandChronicDisease,UniversityofLiverpool,)

自20世紀90年代以來，使用他汀類藥物（以下簡稱他汀）一直是降脂治療的主要方法。大量大規模隨機對照試驗表明，使用他汀療法一年后，低密度脂蛋白（LDL）每年降低約1 mmol·L-1，主要心血管事件的風險降低約25%[1]。

最近降脂領域的討論集中在新的降脂藥上，尤其是pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）抑制劑，其降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著優于他汀療法。PCSK9 是肝臟 LDL 受體的重要調節劑。當 PCSK9 被單克隆抗體（MoAbs）（alirocumab 和 evolocumab）滅活或被小干擾 RNA（inclisiran）抑制時，LDL 受體會上調，從而使LDL更有效地從循環中清除，降低由LDL引起的動脈粥樣硬化的發展程度。大規模臨床試驗證明了 PCSK9 MoAb 抑制劑對主要心血管事件的療效。有研究表明，evolocumab 在白種人和亞洲人中具有相似的藥動學和藥效學作用，表明該藥物在廣泛的人群類型中有用[2]。但是，新藥的高成本和他汀療法的長期臨床試驗證據意味著他汀在很多年內將繼續成為絕大多數患者的首選藥物。

他汀雖然是一種在世界各地廣泛使用且已在專業醫學工具箱中使用 30 多年的藥物，但還有很多作用可以發現。與以往一樣，藥理學引領發現的道路，這使我們能夠改善對患者的治療。多年來，對于藥物如何起效及劑量-反應關系的理解都是基于S函數曲線（刻畫在對數表上）得來。在臨床前試驗中，對一種藥物的生物反應，可以在模型系統的一系列濃度范圍內（通常以分鐘或幾小時計算）表征出來。有些臨床試驗可能需要數年時間才能獲得有意義的臨床結果，而根據小劑量研究和藥代動力學模型選擇的藥物一般為一劑或兩劑，在臨床試驗中選擇錯誤劑量可能造成巨大損失，劑量太低，治療藥物可能會失去效力；……