小檗堿通過激活Nrf2-HO-1/GPX4 通路抑制小鼠海馬神經元HT22細胞的鐵死亡

細胞死亡的類型根據細胞形態可以分為3種：自噬、凋亡以及細胞壞死。鐵死亡是區別于以上3種細胞形態的新的細胞形態，它與鐵離子水平相關，是由于脂質過氧化物產生而發生的。它的實質是氧化損傷，即主要為依賴鐵離子的脂質過氧化物產生過量并積累，隨后產生線粒體變化。線粒體功能障礙和異常的能量代謝是許多急性和慢性神經退行性疾病的常見上游介質。研究發現，多種疾病與鐵死亡的關聯緊密，如阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病。

神經退行性疾病是由神經元結構和功能的漸進性喪失或神經元死亡引起的疾病。大多數神經退行性疾病的發病機制尚不清楚，但越來越多的證據表明，神經退行性疾病的發病機制與興奮毒素和氧化應激有關。HO-1是一種應激蛋白，參與抗氧化損傷的防御機制，其激活是許多神經退行性疾病的共同特征。HO-1蛋白的轉錄受Nrf2調控。抗氧化蛋白和鐵代謝蛋白等與鐵中毒有關的重要蛋白可提高Nrf2蛋白水平，促進基因轉錄。研究表明，當Nrf2及其靶基因被敲除時，Erastin或sorafenib會被激活，從而導致人肝細胞癌發生鐵死亡。

為了更好的理解鐵死亡在神經退行性疾病中的機制，我們研究了小檗堿在Erastin誘導HT22細胞鐵死亡中的作用。小檗堿（BBR）是一種從天然植物黃連的根莖中提取出生物堿，含有抗氧化應激、降血糖、抗炎等藥理作用，對包括腦缺血、多發性硬化癥、各種神經退行性疾病在內的多種神經系統疾病具有神經保護作用。……