伴與不伴焦慮抑郁情緒的原發(fā)性失眠磁共振彌散張量成像研究*

張曉琦 孫 瑋 魏紅霞 翟冬枝

失眠已成為一種普遍影響人類身心健康的問(wèn)題，是其他精神類疾病的主要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期失眠將嚴(yán)重影響機(jī)體正常晝夜活動(dòng)，也是世界性問(wèn)題。目前，原發(fā)性和繼發(fā)性失眠的病理生理機(jī)制均不明確，原發(fā)性失眠(Primary Insomnia，PI)是指排除軀體、精神或物質(zhì)致病因素，睡眠啟動(dòng)及維持困難或非恢復(fù)性睡眠，伴隨顯著的日間功能損害[1]，是一種常見(jiàn)的睡眠障礙；PI患者臨床癥狀并不是單一性，通常伴有情緒障礙，其中焦慮、抑郁發(fā)生率較高。近年來(lái)，較多文獻(xiàn)證實(shí)PI的腦結(jié)構(gòu)及腦功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生異常[2,3]。本研究通過(guò)磁共振彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging，DTI)對(duì)PI患者的不同感興趣區(qū)的腦白質(zhì)纖維進(jìn)行測(cè)定評(píng)價(jià)，分析受損區(qū)域與臨床癥狀的關(guān)系并探討PI神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制，為臨床診斷、治療及基礎(chǔ)研究提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2018年6月～2021年3月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院門(mén)診就診或住院的PI患者作為研究組。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(DSM-5)的原發(fā)性失眠臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)尚未進(jìn)行臨床干預(yù)治療；(3)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index ，PSQI)評(píng)分≥7分；(4)右利手；(5)受教育年限≥6年(小學(xué)及以上)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在腦器質(zhì)性疾病、嚴(yán)重軀體疾病及其他精神性疾病者；(2)有酒精、精神類藥物依賴史者；(3)有磁共振檢查禁忌證者。受試者對(duì)研究均詳知并簽署知情同意書(shū)。研究組最終共入組50例，其中伴有輕中度焦慮、抑郁情緒者(伴焦慮抑郁PI組)25例，男13例，女12例，平均年齡(36.84±9.28)歲，受教育程度(11.36±3.40)年。不伴有焦慮、抑郁情緒者(PI組)25例，男12例，女13例，平均年齡(35.16±8.39)歲，受教育程度(12.12±4.04)年。同時(shí)招募25名無(wú)睡眠障礙、無(wú)焦慮抑郁情緒的健康志愿者作為對(duì)照組，排除標(biāo)準(zhǔn)同研究組。對(duì)照組中男11名，女14名，平均年齡(33.76±9.23)歲，受教育程度(13.84±4.04)年。三組受試者在性別、年齡及受教育年限比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 臨床評(píng)估 兩位資深神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立對(duì)被試者進(jìn)行臨床量表的評(píng)分，包括PSQI、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：PSQI評(píng)分<7分為無(wú)睡眠障礙，PSQI評(píng)分≥7分為存在睡眠障礙；HAMA評(píng)分<7分為無(wú)焦慮癥狀，7分≤HAMA<29分為有輕中度焦慮情緒；HAMD評(píng)分<7分為無(wú)抑郁情緒，7分≤HAMD<24分為有輕中度抑郁情緒，伴焦慮抑郁組PI患者HAMA評(píng)分為(20.6±4.4)分，HAMD評(píng)分為(19.8±2.5)分。

1.2.2 磁共振檢查 采用德國(guó)西門(mén)子3.0T超導(dǎo)磁共振Magnetom Skyra及頭顱線圈采集信號(hào)。掃描序列包括常規(guī)序列T1WI(重復(fù)時(shí)間TR/回波時(shí)間TE=2 000/11 ms)、T2WI(TR/TE=6 000/125 ms)、FLAIR(TR/TE=8 500/87 ms)序列，視野FOV=230 mm×230 mm，矩陣320×320，層厚5 mm，層間距1 mm，共采集20層。DTI掃描采用單次激發(fā)自旋回波平面(SSFSE-EPI)序列，b值1 000 s/mm2，掃描參數(shù)：TR/TE =3 500/95 ms，層厚3 mm，層間距0.5 mm，視野FOV=220 mm×220 mm，矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)1。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師閱讀圖像，所有受試者均未發(fā)現(xiàn)任何形態(tài)學(xué)異常。

1.2.3 數(shù)據(jù)處理 利用Siemens syngo via系統(tǒng)對(duì)圖像后處理(移動(dòng)校正，高斯過(guò)濾等)，由兩名有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師操作，得到ADC圖、FA圖。在ADC圖、FA圖上，選取感興趣區(qū)( Region of Interest，ROI )(雙側(cè)前額葉及頂葉皮層、前扣帶回、海馬、杏仁核、基底節(jié)區(qū)、丘腦)進(jìn)行測(cè)量ADC及FA均值，ROI的大小為20～40 mm2。部分ROI測(cè)量見(jiàn)圖1。

注：①為ADC圖上雙側(cè)前額葉及頂葉ROI的測(cè)量，②為FA圖上雙側(cè)前額葉及頂葉ROI的測(cè)量，③為ADC圖上雙側(cè)前扣帶回及基底節(jié)區(qū)ROI的測(cè)量，④為FA圖上雙側(cè)前扣帶回及基底節(jié)區(qū)ROI的測(cè)量

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件包處理，組間比較采用方差分析，相關(guān)性分析采用Pearson關(guān)聯(lián)性分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組雙側(cè)感興趣區(qū)FA值、ADC值比較 與正常對(duì)照組比較，伴焦慮抑郁PI組與PI組患者的左側(cè)前額葉皮層，雙側(cè)頂葉、前扣帶回、海馬區(qū)域、杏仁核FA值減低、ADC值升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 伴或不伴焦慮、抑郁情緒原發(fā)性失眠和正常對(duì)照組FA值、ADC值比較

2.2 伴焦慮抑郁PI組各HAMA、HAMD評(píng)分與感興趣區(qū)FA值相關(guān)性分析 相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)前額葉皮層、頂葉皮層、前扣帶回、海馬及杏仁核區(qū)域FA值與HAMA、HAMD評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 伴焦慮抑郁的PI患者各HAMA、HAMD評(píng)分與感興趣區(qū)FA值相關(guān)性分析

3 討論

近年來(lái)，關(guān)于PI磁共振功能成像的研究日益增多。已有研究發(fā)現(xiàn)PI存在過(guò)度覺(jué)醒狀態(tài)[4]，睡眠-覺(jué)醒機(jī)制的功能轉(zhuǎn)換障礙與PI患者的病理有關(guān)[5]，PI患者在生理、情感、認(rèn)知上長(zhǎng)期處于過(guò)度反應(yīng)和應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體激素水平增加及整體基礎(chǔ)代謝水平升高，生理覺(jué)醒增加，存在晝夜節(jié)律失調(diào)和睡眠-覺(jué)醒機(jī)制異常，對(duì)身體健康產(chǎn)生較大影響，常引起情緒障礙。PI與情緒調(diào)節(jié)障礙密切相關(guān), 焦慮和抑郁水平與失眠的嚴(yán)重程度有關(guān)[6]，負(fù)性情緒、自我效能及失眠存在相關(guān)性，并且負(fù)性情緒可以正向預(yù)測(cè)失眠，自我效能可以負(fù)向預(yù)測(cè)失眠[7]。PI的神經(jīng)解剖學(xué)改變主要發(fā)生在海馬、前扣帶回、前額葉眶額回[8]。PI患者在心理、精神、情緒及生理方面存在異常，其發(fā)病機(jī)制與覺(jué)醒系統(tǒng)(網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)和下丘腦)、情緒調(diào)控系統(tǒng)(海馬、杏仁核和前扣帶回皮質(zhì))以及認(rèn)知系統(tǒng)(前額葉皮層)密切相關(guān)[9]，選取相應(yīng)腦區(qū)為感興趣區(qū)，了解PI患者腦白質(zhì)的損害。本文將利用DTI探討PI及其伴有焦慮、抑郁情緒的腦白質(zhì)纖維的異常微細(xì)變化，分析比較與正常人之間的異同。

睡眠質(zhì)量與情緒相互影響，睡眠-覺(jué)醒調(diào)節(jié)異常增強(qiáng)情緒障礙，出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，精神或主觀感覺(jué)異常和情緒失常。以往文獻(xiàn)已證實(shí)失眠、焦慮、抑郁三者之間相互促進(jìn)，均呈正相關(guān)，睡眠質(zhì)量對(duì)抑郁/焦慮檢出具有預(yù)測(cè)作用[10]。本研究表明，伴或不伴有焦慮、抑郁情緒的PI患者左側(cè)前額葉皮層，雙側(cè)頂葉、前扣帶回、海馬區(qū)域、杏仁核FA值減低、ADC值升高，伴有焦慮、抑郁情緒的PI患者雙側(cè)前額葉、頂葉皮層、前扣帶回、海馬及杏仁核區(qū)域FA值與HAMA、HAMD評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，結(jié)果證實(shí)失眠與焦慮抑郁之間相互促進(jìn)，呈正相關(guān)，與翟成瑾等[11]研究結(jié)論一樣。結(jié)果中FA異常的區(qū)域均是與情感和認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)，提示該區(qū)域FA值降低與PI患者伴有焦慮抑郁情緒密切相關(guān)，也反映出這些腦區(qū)對(duì)情緒及其行為的調(diào)節(jié)起著重要作用。Pujol J等[12]發(fā)現(xiàn)連接島葉與杏仁核及前額葉皮層腦白質(zhì)纖維束損傷引起的抑郁癥狀有關(guān)。PI患者伴發(fā)焦慮、抑郁可能與情感區(qū)域中5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等遞質(zhì)的改變有關(guān)；神經(jīng)肽類物質(zhì)神經(jīng)肽Y及P物質(zhì)在情感調(diào)節(jié)區(qū)域如下丘腦、杏仁核、海馬等區(qū)域大量表達(dá)，與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相互協(xié)調(diào)，參與生物晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)[13]；5-羥色胺與情緒和睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)，抑郁和焦慮情緒者血漿中5-羥色胺水平較低[14,15]。以上從神經(jīng)生理解剖學(xué)分析，本組研究結(jié)果與之相符合。王忠艷等[16]認(rèn)為情緒和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)(額回和前扣帶回)中較高的神經(jīng)活動(dòng)可能與失眠的覺(jué)醒過(guò)度活動(dòng)或是消極情緒過(guò)度表達(dá)有關(guān)。前額葉海馬減弱的功能連接可能與PI患者認(rèn)知學(xué)習(xí)功能下降有關(guān)[17]，抑郁情緒會(huì)影響PI患者的空間記憶，焦慮情緒容易造成PI患者注意力下降及執(zhí)行功能損害。綜上可知，前額葉、頂葉、前扣帶回、海馬區(qū)域、杏仁核FA值及ADC值異常是潛在PI發(fā)病的危險(xiǎn)因素，增加患病的幾率，臨床上可作為支持PI診斷的依據(jù)。

較正常對(duì)照組，研究組左側(cè)前額葉，雙側(cè)頂葉皮層、前扣帶回、杏仁核、海馬FA值減低，ADC值升高，提示PI患者神經(jīng)纖維束完整性受損，這些腦區(qū)內(nèi)和各腦區(qū)間纖維連接發(fā)生異常，相應(yīng)腦功能受到影響。PI患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)處于過(guò)度反應(yīng)狀態(tài)，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、γ-氨基丁酸降低，P物質(zhì)、去甲腎上腺素升高，抑制性神經(jīng)中樞與興奮性神經(jīng)中樞作用不平衡，并且糖皮質(zhì)激素、腎上腺素增多、褪黑激素減少，分布激素受體的腦區(qū)受影響，神經(jīng)元受抑制，神經(jīng)元樹(shù)突發(fā)生萎縮、神經(jīng)元分支變短及減少，腦白質(zhì)神經(jīng)纖維發(fā)生異常。海馬、前額葉、內(nèi)側(cè)眶葉、前扣帶回及杏仁體均屬于糖皮質(zhì)激素受體分布較多的區(qū)域，其神經(jīng)元缺失與腎上腺皮質(zhì)醇增多有關(guān)[18]。神經(jīng)中樞的過(guò)度反應(yīng)使白質(zhì)纖維受損，本研究結(jié)果顯示PI組相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)纖維異常，進(jìn)一步印證PI患者可能存在過(guò)度覺(jué)醒狀態(tài)。受損區(qū)域可能相應(yīng)的在臨床上出現(xiàn)不同的癥狀。額葉病變影響患者的認(rèn)知和執(zhí)行功能，對(duì)情感和情緒的調(diào)節(jié)存在異常；額頂葉皮質(zhì)及丘腦異常與PI患者日間功能障礙相關(guān)；扣帶回的損害可能與PI的情感控制障礙和空間記憶損害有關(guān)；杏仁核病變可能導(dǎo)致睡眠時(shí)間延長(zhǎng)及睡眠狀態(tài)的異常；失眠患者的應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，激素升高引起細(xì)胞中毒，導(dǎo)致海馬發(fā)生變性或神經(jīng)受抑制，海馬發(fā)生病理改變，繼而患者學(xué)習(xí)和短期記憶功能受損，影響情緒反應(yīng)和控制；失眠障礙患者的記憶力減退以及認(rèn)知改變與海馬局部區(qū)域白質(zhì)損傷有密切的關(guān)系，F(xiàn)A值的減少可能是疾病的素質(zhì)性特征[19]，重視睡眠質(zhì)量及與睡眠息息相關(guān)的情緒問(wèn)題將有效降低癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。PI患者的異常腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)PI的病理生理學(xué)機(jī)制研究具有深刻意義，對(duì)PI患者的臨床指導(dǎo)、預(yù)測(cè)和判斷提供重要參考。

現(xiàn)今，DTI已成為磁共振在腦科學(xué)領(lǐng)域研究中一種新型熱門(mén)技術(shù)，能夠清晰完整顯示出腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的走行方向及空間分布特點(diǎn)。DTI在PI的臨床實(shí)踐應(yīng)用中有著較高的價(jià)值，本研究結(jié)果為早期診斷和預(yù)防PI伴發(fā)精神類疾病提供幫助，DTI能精確測(cè)定出PI腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)異常，為進(jìn)一步深刻了解PI的神經(jīng)生物學(xué)病理生理機(jī)制提供基礎(chǔ)。本研究尚有許多不足，隨著技術(shù)方法的不斷發(fā)展，今后將進(jìn)一步完善和解決。