精神分裂癥原發性陰性癥狀的治療進展*

楊程青 周永佳 吳海蘇 張 莉 陸燕華 劉 娜 黃 楠 易正輝 陸 崢

精神分裂癥是一組病因不明的常見精神譜系障礙，在世界人口中的終生患病率約為 1%[1]。其主要臨床表現包括陽性癥狀(妄想、幻覺和言語障礙)、陰性癥狀(情緒表達減少或意志消沉)和認知功能障礙(注意力、工作記憶和執行功能缺陷)[2]。陰性癥狀分為原發性和繼發性[3]。原發性陰性癥狀是疾病固有的，而繼發性陰性癥狀是由已知因素引起的，包括陽性癥狀、情感癥狀、抗精神病藥物相關的錐體外系癥狀 (EPS) 以及鎮靜、社會剝奪和藥物濫用等[4]。一般來說，陰性癥狀與精神分裂癥患者的不良功能結果和沉重的經濟負擔有關[5]。目前精神分裂癥原發性陰性癥狀的治療成為研究的熱點和重點。

1 陰性癥狀的藥物治療

目前針對原發性陰性癥狀的有效治療藥物仍然很少見，而繼發性陰性癥狀似乎有更多可用的治療方法，例如氯氮平[6]。然而，隨著新的多巴胺拮抗劑[如卡利拉嗪(Cariprazine)]的開發[7]，陰性癥狀的臨床管理建議得到了改進。卡利拉嗪被提議作為陰性癥狀為主的患者的一線治療，當卡利拉嗪無效時，低劑量氨磺必利是一種替代方案[8]。一般來說，針對陰性癥狀的藥物治療包括多巴胺拮抗劑(卡利拉嗪和低劑量氨磺必利)作為單一療法，5-羥色胺能或去甲腎上腺素能和谷氨酸能藥物作為輔助療法。

1.1 多巴胺能藥物作為輔助療法 如上所述，中腦皮層途徑中多巴胺傳遞的缺陷是陰性癥狀的普遍接受的機制。對 D3受體具有優先選擇性的新型多巴胺拮抗劑(如低劑量氨磺必利和卡利拉嗪)具有緩解精神分裂癥主要陰性癥狀的潛力。氨磺必利是苯甲酰胺類的第二代抗精神病藥，對多巴胺 D2和 D3受體具有高親和力。氨磺必利被證明是唯一能有效治療主要陰性癥狀的抗精神病藥物[9]。在上個世紀，低劑量氨磺必利(50～300 mg/d)被證實能夠顯著降低病例對照研究中精神分裂癥患者陰性癥狀評估量表 (SANS) 評分[10]。低劑量氨磺必利可顯著改善患者陰性癥狀，尤其是意志力、注意力障礙和遲緩[11]，并且可能在中期治療中緩解非持續性陰性癥狀[9，12]。

卡利拉嗪是一種多巴胺 D3和 D2受體部分激動劑，優先與 D3受體結合，是血清素 5-HT1A受體的部分激動劑。 一項薈萃分析總結了 4 項關于卡利拉嗪在精神分裂癥急性加重期的療效和安全性的隨機對照試驗，卡利拉嗪對精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀的影響似乎相同[PANSS總分，標準化平均差(SMD)=-0.37；PANSS 陽性，SMD=-0.32；PANSS 陰性，SMD=-0.32][13～16]。卡利拉嗪對急性精神分裂癥具有廣譜作用，可改善患者PANSS量表 5 個因子分數，它們分別是陽性癥狀因子、陰性癥狀因子、思維紊亂因子、不受控制的敵對性或興奮躁動因子、焦慮抑郁因子[16]。盡管卡利拉嗪的靜坐不能發生率較高；但據報道，卡利拉嗪長期給藥(高達 9 mg/d)通常是安全的，并且患者耐受性良好[17]。

阿塞那平是一種與多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素和組胺受體結合的藥物，對陰性癥狀比利培酮和氟哌啶醇更有效[18，19]。但它在持續陰性癥狀患者中的表現優于奧氮平[20]。

多巴胺激動劑(如哌醋甲酯、安非他明和二甲磺酸賴右苯丙胺)可改善精神分裂癥患者的陰性癥狀。一項對阿莫達非尼、左旋多巴和普拉克索等前多巴胺能藥物的薈萃分析發現，它們并沒有顯著改善陰性癥狀[21]。然而，輔助二甲磺酸賴右苯丙胺二甲磺酸鹽治療改善了門診精神分裂癥患者的主要陰性癥狀，且陽性癥狀沒有惡化[22]。此外，D1多巴胺激動劑二羥基吡啶(DAR-0100)未能顯著改善認知功能障礙[23]。

1.2 5-羥色胺能和去甲腎上腺素能藥物(抗抑郁藥)作為輔助治療 由于異常的血清素能或去甲腎上腺素能傳遞在陰性癥狀中起重要作用，輔助性抗抑郁藥可以改善精神分裂癥患者的這些癥狀和一般功能。 一項薈萃分析包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、米氮平、瑞波西汀、米安色林、曲唑酮和利坦色林，證實了抗抑郁藥在改善慢性精神分裂癥陰性癥狀治療方面的療效為中等 (SMD=-0.48)[24]。 另一項薈萃分析發現，抗抑郁藥對抑郁癥狀 (SMD=-0.25) 和陰性癥狀 (SMD=-0.30) 的正面影響很小，在亞組分析中，作者發現抗抑郁藥對主要陰性癥狀的影響更大 (SMD=-0.58)[25]。據報道，與安慰劑相比，抗抑郁藥(單胺氧化酶抑制劑，去甲腎上腺素/多巴胺雙重再攝取抑制劑，去甲腎上腺素再攝取抑制劑，SSRI，5-HT/NE雙重再攝取抑制劑，三環類抗抑郁藥，四環類抗抑郁藥，5-HT和特異NE能抗抑郁劑)對陰性癥狀更有效[26]。此外，一項關于輔助抗抑郁藥在穩定抗精神病治療中的薈萃分析報告稱，這些藥物對陰性癥狀的影響為輕度至中度[27]。

1.3 谷氨酸能藥物作為輔助治療 精神分裂癥病理學中的異常谷氨酸信號傳導包括GABA 能中間神經元中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的功能減退和皮質中興奮性錐體神經元中的高谷氨酸能信號傳導異常[28]。因此，治療策略是增強 NMDA 受體功能，這包括靶向 NMDA 受體和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體的藥物、代謝型谷氨酸受體的正變構調節劑和抗氧化劑[29]。靶向NMDA 受體亞基(GluN1)的藥物包括甘氨酸和甘氨酸轉運蛋白1抑制劑、D-絲氨酸和 D-氨基酸氧化酶抑制劑、D-環絲氨酸 (DCS) 和甘氨酸轉運體(KAT)抑制劑。谷氨酸能藥物輔助治療對精神分裂癥患者的陰性癥狀治療改善作用為小到中度。 一項包括 DCS 和 D-絲氨酸的薈萃分析報告了適度的效應大小癥狀改善 (SMD=0.62)[30]。此外，有一項包括D-絲氨酸、肌氨酸、N 乙酰半胱氨酸(NAC)、DCS 和甘氨酸的薈萃分析[31](SMD=-0.27)以及另一項包括甘氨酸、D-絲氨酸、DCS 和肌氨酸的薈萃分析(SMD=0.38)[32]均報告了較小的效應量。

2 陰性癥狀的物理治療

由于皮質興奮/抑制失衡在陰性癥狀障礙中起著至關重要的作用，物理治療可以直接逆轉精神分裂癥的異常神經活動和皮質興奮性。精神分裂癥(尤其是難治性精神分裂癥)的物理治療包括經顱磁刺激(TMS)、經顱直流電刺激(tDCS)和改良電休克療法(MECT)[33]。與 TMS 和tDCS相比，MECT 作為一種附加療法，主要用于治療難治性精神分裂癥[34]。因此，下文將討論 TMS 和 DCS，這兩種在額葉皮層中的侵入性刺激表現出巨大潛力(尤其是對于陰性癥狀)的治療方法[35]。

TMS 可以探測與精神分裂癥陰性癥狀和認知功能障礙相關的神經網絡和神經遞質系統的功能[35]。應用于前額葉皮層 (PFC) 的深度重復 TMS 是一種常見的、長期接受的治療難治性抑郁癥的療法[36]。目前，這種策略被認為是精神分裂癥陰性癥狀的輔助療法[34，36，37]。針對精神分裂癥患者使用 TMS 的一項研究發現，通過使用 SANS 進行評估，與基線相比，每天 20 次 H1 線圈深度TMS 治療(20 Hz，120% 運動閾值)顯著減輕了患者陰性癥狀；然而，主動和假刺激組在終點組間療效沒有顯著性差異[38]。據報道，使用Brainsway H-2 線圈在外側 PFC 上施加高頻 (18 Hz) 雙側深度刺激對陰性癥狀具有良好療效[39]。與假刺激相比，小腦垂直磁刺激顯著改善了陰性癥狀和抑郁癥狀[40]。在一些研究中，TMS被應用于背外側前額葉皮層(DLPFC)以證明其對陰性癥狀的影響。為期3周的DLPFC 雙邊 10Hz 刺激使SANS評分明顯降低[41]。然而，左側 DLPFC 的重復 TMS 會影響陽性精神病癥狀評分，而不是陰性癥狀為主的患者的陰性癥狀評分[42]。盡管已經有一些研究報道了關于 TMS 的顯著發現，但一篇綜述報告稱，沒有足夠的證據支持或反駁在精神分裂癥患者中使用TMS[36，43]，因為其對陰性癥狀的總體有益影響可能不一致[34]。

tDCS是精神分裂癥陰性癥狀的潛在治療方法，它對神經元的主要影響是將靜息膜電位轉向去極化或超極化；與 TMS 相比，tDCS作用于活動神經元，不能激活靜止狀態的神經元[44]。Valiengo LDCL等[40]發現接受活性tDCS的患者與對照組相比，陰性癥狀顯著減少，并且活性組對陰性癥狀的反應率 (40%) 高于對照組 (4%) (P<0.001)。在難治性精神分裂癥中，tDCS-氯氮平組合可能是對氯氮平難治性患者的有效干預[44]。在最新的tDCS薈萃分析中，高刺激頻率(每天兩次)tDCS可改善陰性癥狀 (SMD=-0.31)[43]。

3 陰性癥狀的心理社會治療

精神分裂癥的心理社會治療包括個人心理、心理教育和家庭干預[14，29]。其中，社交技能訓練(SST)在改善陰性癥狀方面發揮著關鍵作用。在兩項薈萃分析中，SST已被證明對陰性癥狀具有顯著療效[45，46]。在網絡薈萃分析中，除了SST，認知矯正對陰性癥狀有小到中度的有益影響，但對認知功能障礙有強烈影響[47]。來自Cochrane Database的詢證醫學數據證明音樂治療對陰性癥狀改善程度為小到中度，但長期療效不確定[48]。國外的小樣本研究發現，基于冥想的身心療法對陰性癥狀的療效從小到中等[49]。國內小樣本的研究發現，長程心理動力學心理治療能改善精神分裂癥陰性癥狀，尤其是PANSS中的情感遲鈍(N1)、情感交流障礙(N3)、抽象思維困難(N5)、交談缺乏自發性和流暢性 (N6)以及刻板思維(N7)等癥狀維度[50]。

4 討論

目前，精神分裂癥患者原發性陰性癥狀的治療在患者的完全康復中發揮著關鍵作用。隨著新的D3選擇性多巴胺拮抗劑如卡利拉嗪的出現，主要陰性癥狀的治療前景良好。此外，一些物理療法和心理治療也有可能改善患者陰性癥狀。然而，對于精神分裂癥陰性癥狀的治療仍需進一步探索，特別是多種治療方案的聯合方面仍需要大量的研究工作進行開展。新型藥物對原發性陰性癥狀的治療效果不理想的潛在原因可能是其病因學涉及的多個領域，以及每個領域背后的復雜機制。