nomogram模型在HBV相關ACLF預后危險因素中的應用及評估效能分析*

吳小娜，王 劍

(四川大學華西醫院：1.洗漿消毒供應中心；2.麻醉復蘇中心，成都 610041)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是肝衰竭的常見類型，臨床常見凝血功能紊亂、高黃疸等特征，短期的病死率極高[1]。ACLF最常見的基礎病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，其誘發的原因即包含感染相關因素(HBV病毒的活躍、細菌等病原體感染)，也包含肺感染相關因素(靜脈出血、乙醇或肝毒性藥物、外科手術等)[2]。目前對HBV相關ACLF的臨床治療以肝移植為主，但對ACLF的短期病死率預測對肝移植和其他干預治療的時機確定有著重要的臨床價值[3]。作者通過回顧性分析本院近年來HBV相關ACLF患者的臨床資料，分析患者短期預后危險因素，并建立諾模圖(nomogram)模型預測患者死亡風險，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016年1月至2020年12月收治的124例HBV相關ACLF患者臨床資料。患者均經過上腹部CT檢查和實驗室檢查，符合相關疾病診斷標準[4]。為方便建立模型和驗證模型，根據是否發生死亡或肝移植手術進行分層隨機化分組，其中建模組64例，驗證組60例。兩組患者總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、肝臟面積與腹部面積比(liver to abdominal area ratio，LAAR)及終末期肝病評估模型(model for end-stage liver disease,MELD)評分等基線資料比較，見表1。

表1 建模組與驗證組基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療和隨訪方法

所有患者入院后均給予抗HBV治療(如恩替卡韋抗乙肝治療)和支持性治療(低蛋白血癥糾正和電解質平衡維持)，對相關并發癥進行對應治療，包括：肝性腦病給予蛋白質限制飲食、誘因祛除干預、酌情給予降氨藥物治療等；感染根據培養及藥敏試驗給予敏感抗生素治療；消化道出血給予抑制胃酸及補液治療，必要時給予內鏡下止血治療等。在患者病情合適時機給予人工肝治療。所有患者住院期間每3天進行一次生化指標復查，出院后隨訪3個月以上。其中建模組內3個月內死亡或進行肝移植手術者，記為風險組，病情穩定或好轉的存活患者為穩定組。

1.2.2調查內容及方法

回顧性調查所有患者臨床資料包括：一般資料、并發癥、生化指標、影像學結果，并計算傳統評估模型評分。并發癥主要包括感染、肝性腦病、腹腔積液、出血等。其中感染診斷標準以血培養或體液分泌物培養結果為準，肝性腦病符合相關診斷標準[5]，出血以胃內容物或大便隱血檢查陽性、血常規檢查血紅蛋白下降為診斷標準。生化指標包括血清白蛋白(albumin，ALB)、肌酐、TBIL、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotrans ferase,AST)、血鈉、INR、HBV DNA、HBV表面抗原定量等。影像學檢查計算患者LAAR。傳統評估模型評分選擇MELD評分[6]進行對比。

1.2.3nomogram模型建立和校驗方法

COX法單因素分析和多因素回歸分析，明確短期風險因素。將風險因素納入nomogram模型變量，采用R軟件形成回歸系數，并形成nomogram模型。受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)>0.700為有顯著效能。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 危險因素分析

對建模組患者中風險組與穩定組患者資料進行單因素分析，風險組患者在腹腔積液、肝性腦病、感染的并發癥發生率高于穩定組(P<0.05)；實驗室檢查顯示，兩組患者TBIL、INR、血鈉、肌酐值比較差異有統計學意義(P<0.05)；影像學檢查顯示，風險組LAAR低于穩定組，而MELD評分高于穩定組，兩組患者比較差異均有統計學差異(P<0.05)，見表2。對相關風險因素進行多因素回歸分析，排除多重線性關系指標，最終得到獨立風險因素包括：MELD評分(HR=1.123,95%CI：1.075～1.158)、LAAR(HR=1.003,95%CI：0.906～1.103)、感染(HR=1.054,95%CI：1.001～1.194)。

表2 建模組中風險組與穩定組相關指標比較

2.2 nomogram模型建立

將建模組獨立風險因素指標納入nomogram模型變量，采用R軟件形成回歸系數，并形成nomogram模型，見圖1。

圖1 HBV相關ACLF nomogram模型

2.3 nomogram模型效能對比分析

應用nomogram模型對建模組和驗證組患者進行生存分析，其與MELD評分預測效能比較見表3。nomogram模型評測建模組、驗證組的AUC高于MELD模型，差異有統計學意義(P<0.05)。建模組和驗證組校準曲線顯示，nomogram模型預測結果和實際結果一致性良好，見圖2、3。約登指數計算nomogram模型評測最佳臨界值為73.6，靈敏度為83.4%，特異度為77.1%。

表3 建模組與驗證組nomogram模型與MELD評分生存分析評估效能比較

圖2 建模組校準曲線圖

圖3 驗證組校準曲線圖

3 討 論

盡管ACLF在臨床存在多樣性的潛在病因及臨床表現，使其診斷的標準難以在全球范圍達成共識，但近年來對于短期高病死率的共同認知，使ACLF與患者病死率之間的相關分析一直成為醫學界關注的焦點[7]。目前研究認為慢性肝病主要與HBV或乙醇或二者合并相關，而其中HBV是其主要誘發原因。ACLF主要的臨床表現為感染、全身炎癥、膿毒癥及免疫介導肝損傷。其中合并感染是ACLF最常見的并發癥之一，也是其加重或急性發作的常見促發因素。有學者對ACLF患者的免疫學研究認為，患者可能在早期出現免疫功能缺陷或腸道菌群的移位，加之腸道內細菌的過度生長，給腸內滲透壓帶來了巨大的負擔，直接或間接導致腸道黏膜和功能的破壞[8]。當移位細菌侵犯門脈系統后，免疫細胞的大量釋放將進一步地加重肝細胞的損傷[9]。肝細胞的損傷導致肝內合成功能及解毒功能的進一步下降，從而破壞了中性粒細胞、白蛋白等功能，使感染的概率進一步增加，形成惡行循環[10]。本研究結果顯示，HBV相關ACLF患者存在感染是患者短期生存獨立風險因素(HR=1.054，95%CI：1.001～1.194)，這也印證了感染對患者病情加重程度的一種反饋。

在ACLF患者肝組織的病理學觀察中常可見到肝臟組織出現大面積的壞死或網狀結構的坍塌，從而導致了肝臟的體積變小，邊緣出現不規則化。這種肝臟的形態學變化，是隨著ACLF患者病情的進展而逐步發展的，在ACLF患者發病前期，細胞毒性T細胞開始對細胞表面的HBV抗原靶細胞進行供給，從而溶解肝臟細胞，其后隨著炎性介質的大量釋放，相關免疫機制開始導致肝細胞的進一步死亡[11]。因此，肝臟的體積大小和肝功能的破壞程度呈明顯的相關性。LAAR是一種通過計算肝臟面積和腹部面積比值，是用來反映肝臟大小的簡捷觀測指標。本文結果顯示，LAAR是ACLF患者的獨立風險因素(HR=1.003,95%CI:0.906～1.103)。

對肝衰竭短期生存能力評估臨床常用MELD評分進行評估，MELD評分是通過對常見病因及生化指標(TBIL、肌酐、INR)的綜合評估，反映肝、腎及血液系統的功能，從而判定多器官衰竭的程度[7]。目前臨床有較多研究標明其對肝衰竭的預后預測能力較好，評分越高，標明患者的短期病死率越高[12]。本研究結果顯示，MELD評分屬于HBV相關ACLF患者短期生存的獨立風險因素(HR=1.123，95%CI：1.075～1.158)，且應用MELD評分評估患者短期生存的AUC>0.700(建模組AUC=0.790，驗證組AUC=0.785)，由此可見MELD對患者短期生存評估也有較高的評估效能。但是近些年來對其綜合判定能力的研究分析，單一MELD評分存在一定的片面性，如其對并發癥(如肝性腦病等)的判斷參考性較少，而肌酐的指標值與患者的性別、體重指數值等有很大的影響，INR測定在不同測量方法下變化較大等[13]。

nomogram建模是目前臨床較為先進和熱門的建模方式，其能通過對多因素分析得出基礎預測指標，并個性化地精準預測結果事件的發生概率。在臨床腫瘤學的生存評估方面得到了廣泛的應用和一致的好評。其科學地通過COX分析各風險比例權重，從而將各獨立預后因素形成不同權重的變量，通過總評分得到預測值，不僅評測面積增加，而且更為科學合理。本研究通過建立HBV相關ACLF患者短期生存評估的nomogram模型，將患者的血生化指標、常見并發癥(如感染)及影像學檢查肝臟面積變化(如LAAR)相綜合，一方面使得評估更為全面，從而提升了患者的評估準確性，另一方面通過可視化的模型建設，能夠便捷快速地對患者的生存率進行量化評估，有助于對相關治療提供評估參考[14]。本研究結果顯示，通過建立nomogram模型，評估患者短期生存的AUC>0.700(建模組AUC=0.895，驗證組AUC=0.853)，評估效能明顯，與MELD評分評估比較，nomogram模型明顯優于MELD評分評估能力，約登指數計算nomogram模型評測最佳臨界值為73.6，敏感度為83.4%，特異度為77.1%，由此可見nomogram模型是一種更全面，更精準的評估模型。

綜上所述，本文通過觀察分析HBV相關ACLF短期預后危險因素，建立nomogram模型并評估其生存分析的效能可見，HBV相關ACLF短期預后危險因素主要包括感染、LAAR及MELD評分，通過建立nomogram模型能夠準確地對HBV相關ACLF短期生存情況進行評估，從而對臨床治療及肝移植時機提供預測，值得臨床推廣應用。