腸道菌群與高血壓的機制探討及相關治療*

魏 康，姜寧寧，申意偉 綜述，康國彬△ 審校

(1.河北省中醫院心血管科，石家莊 050000；2.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040)

高血壓是一種慢性非傳染性疾病，其發病機制復雜，受環境因素、遺傳因素影響，是心、腦、腎疾病的重要危險因素，對重要臟器造成損傷。有效降壓治療，可以提高血壓控制率，減少心、腦、腎等靶器官損害，進一步改善生活質量。近幾年，隨著宏基因組學及代謝組學的發展應用，腸道菌群已成為研究熱門，研究發現菌群失調為多種疾病的危險因素，其中與高血壓的關系十分密切[1-2]。因此，以腸道菌群為靶點，開辟治療高血壓新途徑，得到了廣泛關注。

具有“第二基因組”之稱的腸道菌群，其菌群數目龐大、種類豐富，主要是以厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門等組成。在健康人體中，厚壁菌與擬桿菌為優勢菌，厚壁菌和擬桿菌的比值(ratio of firmicutes to bacteroides，F/B)可以反映出菌群失調程度。此外，腸道菌群具有個體特異性，受人體基因、生活方式、環境等因素影響。腸道菌群與人體相互依存，協調共生，共同調節機體生理活動。腸道菌群依賴人體適宜的環境及所需營養生存，而腸道菌群也參與機體營養物質的吸收代謝，維持腸黏膜屏障完整性和組織內穩態平衡，誘導免疫應答，提高免疫力，防止致病菌的侵襲，是人體健康的重要保障。當腸道菌群受到外源性、內源性及醫源性等各種因素影響時，會引起菌群失衡，導致代謝、免疫功能異常，腸道屏障功能受損，引發炎性反應，從而促進疾病的發生、發展，危害人體健康。

1 腸道細菌與高血壓的關系

近年來，研究者通過對動物和人類臨床觀察，發現高血壓與腸道菌群有著緊密聯系。吳芹等[3]研究發現，應激性高血壓大鼠的腸道菌群物種數目減少，豐富性及多樣性降低；服用抗生素的大鼠腸道菌群只存在小部分變形菌門，而引起正常大鼠血壓升高的慢性應激不會致使抗生素大鼠的血壓升高，說明腸道菌群對應激性高血壓的發生有著重要作用。LI等[4]研究發現，健康對照組腸道菌群主要以雙歧桿菌、糞桿菌、羅氏菌等為主，而高血壓前期及高血壓患者的菌群組成中的普雷沃菌、克雷伯桿菌、卟啉單胞菌數量明顯增多，提取高血壓受試者的糞便采用糞菌移植技術移植給無菌小鼠后，小鼠的血壓明顯升高，并且腸道菌群結構也發生改變，糞芽孢菌、普雷沃菌增多，雙歧桿菌、糞球菌等減少。YAN等[5]研究結果顯示，高血壓患者腸道菌群中克雷伯菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬、沙門菌屬等數量均增加，而正常血壓對照組中糞桿菌屬、羅氏菌屬則為優勢菌。以上研究表明，高血壓與腸道菌群存在關聯，高血壓患者體內存在菌群紊亂，而菌群的組成結構變化也在影響著高血壓。

2 腸道菌群影響高血壓的相關機制

腸道菌群通過多種途徑參與高血壓的發生、發展，是調節血壓的關鍵環節。對于腸道菌群影響血壓的相關機制仍在臨床研究階段，現有的研究發現腸道菌群主要是通過以下途徑影響血壓。

2.1 腸道菌群代謝產物對血壓的影響

腸道菌群代謝產物包括短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)、氧化三甲胺(trimethylamine-N-oxide，TMAO)、膽汁酸、硫化氫等，其中SCFAs與TMAO是目前主要研究對象。SCFAs主要是膳食纖維經過腸道菌群代謝產生的，主要包括乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯，三者占比達95%。SCFAs通過介導嗅覺感受器受體78(olfactory receptor 78，Olfr78)與G蛋白耦聯受體(G protein coupled receptor，Gpr)41產生升壓、降壓的作用，進而影響血壓。Olfr78可參與腎素分泌使血壓升高，而Gpr41具有拮抗效應[6]。實驗發現，在小鼠敲除Olfr78之后的血漿腎素和血壓均處于偏低水平[7]。另一項實驗顯示，Gpr41敲除小鼠的血壓比野生型小鼠血壓偏高，認為SCFAs通過調節Gpr41影響血壓[8]。有研究發現，SCFAs不僅可以通過激活Gpr43修復腸上皮[9]，還可以降低免疫炎性反應[10]，這些作用均可對血壓產生積極影響。

TMAO是腸道菌群另外一個重要的代謝產物，腸道菌群代謝含有卵磷脂、磷脂酰膽堿等物質后生成TMAO，TMAO參與動脈粥樣硬化形成[11]，而動脈粥樣硬化與高血壓息息相關。有研究發現，TMAO在一定程度上可以使血壓升高[12]。一項薈萃分析發現，血漿TMAO水平和高血壓的患病率呈正相關[13]。UFNAL等[14]通過動物實驗研究發現，正常大鼠單純輸注TMAO不會影響血壓，單獨輸入血管緊張素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)僅可使大鼠的血壓升高5 d左右，但是聯合輸入TMAO和Ang Ⅱ后升壓時間延長，TMAO可能通過作用于Ang Ⅱ進而延長升壓效應。TMAO升高血壓的具體作用機制仍需進一步深入探索研究。

膽汁酸異常代謝也可參與動脈粥樣硬化形成，有文獻提出膽汁酸可經過提高假性醛固醇水平引起血壓上升[15]。TOMASOVA等[16]研究發現，增加腸道中的硫化氫可使血壓下降，當硫化氫合成減少時，可能對血壓帶來不良影響。

2.2 腸道菌群通過影響脂代謝進而影響血壓

脂代謝紊亂可破壞腸道菌群正常穩態，反之菌群失調會加重脂代謝紊亂，而脂代謝異常不僅是動脈粥樣硬化危險因素，還能影響到血壓變化。脂代謝與雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等菌群相關，高脂飲食可改變腸道菌群數量及結構，使雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等菌群的數量減少，腸桿菌數量增加，進而菌群失調。一項動物研究發現，在給予阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)大鼠高脂食物喂養后，出現菌群失調，并且血壓升高[17]。羅雅亭等[18]研究發現，高脂飲食可損害小鼠的糖、脂代謝能力并致使腸道菌群紊亂，進一步促進肥胖發生，增加患高血壓的風險。

2.3 腸道菌群通過炎性反應影響血壓

腸道菌群紊亂，可進一步導致腸黏膜屏障功能受損，有益菌合成減少，產生多種炎癥因子，從而影響血壓變化。有研究發現，在高血壓患者腸道菌群中具有破壞腸黏膜屏障的革蘭陰性桿菌增多，而具有保護腸黏膜屏障的雙歧桿菌卻減少，可加重慢性炎性反應[19]。ROBLES-VERA等[20]研究發現，高血壓患者血清和組織中炎性細胞明顯增多，菌群中的雙歧桿菌數量減少，雙歧桿菌為益生菌，可參與調節機體免疫。嚴培玲等[21]研究發現，與老年健康組相比，老年高血壓患者組的平均血清C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平明顯升高，并且雙歧桿菌、乳酸桿菌與CRP、IL-6、TNF-α水平呈負相關，而大腸桿菌、腸球菌與CRP、IL-6、TNF-α水平呈正相關。以上研究表明腸道菌群可通過炎癥因子進而影響血壓調節。

2.4 腸道菌群影響高血壓的其他因素

高鹽飲食可使小鼠的腸道菌群與其代謝產物SCFAs發生變化，進而促進高血壓發生[22]，關于“菌群-腸-腦”理論也闡述腸道菌群與高血壓的聯系[23]。ZUO等[24]研究報道，腸道菌群參與抑制維生素D產生而影響血壓。關于腸道菌群與高血壓之間的作用機制尚不明確，缺乏大量臨床觀察研究及科學論證，應結合基因組學、代謝組學等大數據全面研究分析二者之間的聯系，從腸道菌群中更精準地分析并找到與高血壓相關的重要因素，以為臨床調節血壓提供理論與技術指導。

3 腸道菌群干預高血壓的相關途徑

腸道菌群與高血壓的發生、發展息息相關，因此，以腸道菌群為著眼點探索干預高血壓的新方法。目前主要研究方向有飲食運動調節、補充益生菌和益生元、中藥干預、抗生素及菌群移植。

3.1 高纖維飲食和運動干預高血壓的可行性

飲食與運動是目前防治高血壓最直接簡便的途徑，高纖維飲食可以使體內菌群結構及代謝發生變化，進而產生降壓作用。一項動物實驗發現，給予高纖維飲食、乙酸鹽后的小鼠血壓出現不同程度的下降[25]。攝入高纖維飲食可增加乙酸酯等SCFAs數量，改變菌群結構、豐度，有利于血壓調節。運動可使腸道菌群的結構和豐富性發生變化，增加菌群代謝產物SCFAs，對血壓進行有益調節。有研究發現，運動員與久坐人群對比，運動員體內SCFAs數量相對增多[26]，而運動可以提高菌群多樣性及豐富度，調節SCFAs及膽汁酸，改善炎性反應等。

3.2 補充益生菌和益生元干預高血壓的可行性

補充益生菌和益生元可以影響腸道菌群的結構與代謝，對調節血壓有益。益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸菌等，補充益生菌可增加菌群多樣性及豐富性，使有益菌占主導地位。雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌可代謝產生較多的SCFAs及較少的TMAO，發揮降血壓的調節作用。動物實驗研究顯示，短雙歧桿菌和發酵乳桿菌可以通過增加產生丁酸鹽降低血壓[27]。有學者發現，老年人每星期至少3次攝入含有干酪乳桿菌發酵的奶制品可降低患高血壓的風險[28]。植物多酚、天然菊粉、酶促水解菊粉、低聚麥芽糖等益生元是有益菌的底物，通過有益菌吸收利用，產生促進益生菌生長、增加益生菌數量及多樣性等益生作用。因此，應用益生菌與益生元可作為輔助調節高血壓的新思路。

3.3 抗生素干預高血壓的可行性

應用抗生素是治療高血壓的新發現，在治療過程中應注意個體化差異，并且不可忽視抗生素的不良反應及臨床反饋。YANG等[29]學者研究發現，經Ang Ⅱ處理的高血壓大鼠腸道菌群豐富性下降，F/B增高，產生乙酸及丁酸鹽的細菌數量較少，但使用米諾環素之后的平均動脈壓及F/B出現降低，產乙酸及丁酸鹽的細菌數量較前增多。一項動物實驗研究發現，在給予米諾環素、萬古霉素、新霉素應用后，自發性高血壓大鼠與鹽敏感高血壓大鼠的血壓發生變化，并且這些變化也伴隨著腸道菌群的改變[30]。目前關于抗生素調節腸道菌群及降壓機制的臨床研究相對不足，仍存在未知之處，需要不斷深入研究，以使其成為更規范的治療措施。

3.4 中藥調節腸道菌群干預高血壓的可行性

多成分、多靶點是中藥治療優勢，口服中藥湯劑后，其有效成分在腸道吸收，對腸道菌群結構有著調節和塑造作用，同時菌群也參與中藥在體內的代謝轉化。近年來，有研究發現中藥可通過調節腸道菌群改善血糖異常、脂代謝紊亂及肥胖等，而這些正是導致高血壓的危險因素。查閱文獻發現經黃連解毒湯干預的自發性高血壓大鼠的腸道菌群多樣性明顯增加，厚壁菌門豐度降低，益生菌乳酸桿菌明顯增多[31]。因此，推測黃連解毒湯可能在增加乳酸桿菌的作用下達到降壓效果。一項動物實驗研究發現，自發性高血壓大鼠應用黃芪-丹參后，其體內腸道菌群的豐富度與多樣性增加，乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌數量增多，并且血壓出現降低[32]。亓英姿等[33]動物實驗發現，杜仲-刺蒺藜可降低老齡自發性高血壓大鼠血壓及炎癥水平，乙酸、丁酸、丙酸等菌群數量不同程度增加，其降壓機制與腸道菌群組成、多樣性的改變具有相關性。另外，也有研究發現，枸杞[34]、茯苓[35]能使腸道中丁酸鹽菌增加。當歸揮發油可通過下調變形菌的豐度，影響腸道菌群代謝，從而發揮一定的降壓作用[36]。由此可見中藥可以通過改善腸道菌群，進而調節機體，以達到降壓的目的。根據高血壓患者腸道菌群的特點，有針對性地調節菌群豐富度及多樣性的個體化治療可為治療高血壓提供一種新思路。

3.5 糞菌移植干預高血壓的可行性

近年來，糞菌移植已成為熱門技術，糞菌移植是指將健康供者的糞便提取功能菌群移植到患病受者的體內從而改變患病受者的腸道菌群，調節菌群結構，進而發揮一定治療疾病的作用[37]。糞菌移植最常見應用于消化系統疾病，對于糖脂代謝異常、心腦血管疾病等也有著不可忽視的影響。有學者研究發現，在高脂飲食喂養的高血壓OSA大鼠體內提取盲腸內容物移植到正常飲食、血壓的OSA大鼠體內，大鼠血壓出現升高[17]。TORAL等[38]研究發現，通過移植糞便可使自發性高血壓大鼠的收縮壓出現下降。目前關于糞菌移植與高血壓的相關性及機制尚不明確，仍需高質量反復論證與安全臨床試驗，為今后深入研究提供嚴謹有效的理論支撐。

4 總結與展望

綜上所述，腸道菌群與高血壓密切相關，腸黏膜屏障破壞、菌群代謝紊亂、TMAO、SCFAs、炎性反應等對高血壓的發生、發展起著重要作用，但大部分機制缺乏有力的臨床試驗數據，需要進一步深入探索腸道菌群與高血壓之間的因果關系及相互作用機制。明確腸道菌群與高血壓的聯系，也為臨床防治高血壓提供新型治療方向，即通過改變生活方式、補充益生菌、中藥干預、抗生素及糞菌移植等方法調節腸道菌群進而影響血壓水平。雖然腸道菌群作為高血壓的輔助治療具有安全、不良反應小等優點，但相關臨床研究匱乏，未將機制研究轉化為臨床治療，這一領域有很大的研究價值，充滿挑戰，需要不斷地科學探索與研發。