NLR、PLR及RCI對慢性阻塞性肺疾病嚴重程度的預測價值

喻 瑞，黎友倫

(重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科 400016)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，全球有超過3億人患COPD[1]。其主要發病機制是氣道和(或)肺實質對環境刺激產生的慢性炎性反應，最終導致氣道阻塞、氣流受限[2]。而反映炎癥狀態的生物標志物成為評估COPD疾病嚴重程度，預測疾病惡化和預后的潛在指標。近年較多研究提出，中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)[3-5]、血小板/淋巴細胞比值(platelet/lymphocyte ratio，PLR)[6]在評估COPD疾病嚴重程度方面具有一定的價值。此外，考慮COPD患者常存在缺氧，機體中紅細胞計數(red blood cell count,RBC)和血紅蛋白(hemoglobin,Hb)水平可代償性升高，有研究者提出一個新的生物指標紅細胞指數(red cell index，RCI)[7-8]。因此，本研究旨在比較NLR、PLR、RCI與COPD患者肺功能、疾病嚴重程度的相關關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據2019年COPD全球倡議(GOLD)診斷標準，連續收集2019年11月至2020年12月在本院呼吸內科門診就診，完成了肺功能檢測、血常規檢查的穩定期COPD患者。排除標準：年齡小于40歲；合并哮喘、塵肺、肺結核、肺部惡性腫瘤、間質性肺病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、消化道出血、肝硬化、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、血液系統疾病；臨床資料不完整；處于疾病急性加重期。最終納入140例穩定期COPD患者，其中男104例(74.29%)，女36例(25.71%)，平均年齡(66.39±10.03)歲。

1.2 方法

參照文獻[9-10]的研究，收集和分析患者的一般資料，包括年齡、性別、體重指數(body mass index，BMI)、吸煙史、前1年急性加重史，完善呼吸困難問卷(modified medical research council，mMRC)、COPD自我評估測試(COPD assessment test，CAT)，并進行綜合癥狀評估[2]。實驗室指標包括：RBC、淋巴細胞(lymphocytes，LYM)絕對值、血小板計數(platelets，PLT)、中性粒細胞(neutrophil absolute count，NEUT)絕對值、Hb、嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)絕對值、嗜堿性粒細胞(basophils，BASO)絕對值、單核細胞(monocytes，MONO)絕對值等相關指標，同時計算COPD患者的NLR(NEUT/LYM)、PLR(PLT/LYM)、RCI(RBC×Hb/LYM×PLT)。肺功能檢測質控嚴格按照美國胸科學會(American Thoracic Society，ATS)和歐洲呼吸學會(European Respiratory Society，ERS)推薦的操作指南及標準執行[11]，測定第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1 as percentage of predicted volume，FEV1%pred)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)、PEF占預計值百分比(PEF%pred)等指標。依據GOLD診斷標準，將患者分為輕-中度組(GOLD 1～2級，n=78)和重-極重度組(GOLD 3～4級，n=62)，比較兩組患者的基本情況。通過皮爾遜相關性分析探討NLR、PLR、RCI與肺功能的關系，根據受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線分析比較NLR、PLR、RCI在COPD疾病嚴重程度中的預測能力和價值。依據NLR截斷值將140例患者，分為低NLR組(NLR<2.58，n=64)和高NLR組(NLR≥2.58，n=76)，比較兩組患者的肺功能指標。進一步在非頻繁加重COPD患者(前1年急性加重史小于2次/年，n=89)中,通過繪制ROC曲線分析上述3個指標在非頻繁加重的COPD患者中，對COPD疾病嚴重程度的預測價值。該研究方案通過本醫院倫理審批。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床特征及實驗室相關指標比較

兩組患者在性別、年齡、吸煙指數、前1年急性加重次數方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。輕-中度組患者的BMI明顯高于重-極重度組，而mMRC等級和CAT評分明顯低于重-極重度組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。重-極重度組的NEUT高于輕-中度組(P=0.019)；LYM低于輕-中度組，但差異無統計學意義(P=0.168)。重-極重度組的NLR值明顯高于輕-中度組(P=0.013)；但兩組患者PLR、RCI水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 COPD患者的臨床特征比較

表2 COPD患者實驗室相關指標比較[M(P25,P75)]

2.2 NLR、PLR及RCI在全組COPD患者中的診斷價值

2.2.1NLR、PLR及RCI與FEV1的相關性分析

皮爾遜相關系數分析顯示，NLR、PLR與FEV1呈負相關(r=-0.227、-0.207，P=0.007、0.014)，而RCI與FEV1無相關性(r=-0.069，P=0.418)，見圖1。

圖1 NLR、PLR和RCI與FEV1的相關性分析

2.2.2ROC曲線分析

繪制ROC曲線評價NLR、PLR、RCI對COPD疾病嚴重程度的預測價值，見圖2。結果顯示，在NLR截斷值為2.58時，其預測疾病嚴重程度的特異度和靈敏度分別為59.00%、71.00%，AUC為0.622(95%CI：0.528～0.717，P=0.013)。PLR、RCI的AUC分別為0.580(95%CI：0.484～0.676，P=0.105)、0.516(95%CI：0.419～0.613，P=0.750)，見表3。

圖2 NLR、PLR、RCI預測COPD疾病嚴重程度的ROC曲線

表3 NLR、PLR、RCI預測COPD疾病嚴重程度的診斷價值

2.2.3低、高NLR組患者的肺功能相關指標比較

與高NLR組患者比較，低NLR組COPD患者的FEV1、FEV1%pre、FVC、FEV1/FVC等指標均較高，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 全組及低、高NLR組患者的肺功能相關指標比較[M(P25,P75)]

2.3 NLR、PLR及RCI在非頻繁加重的穩定期COPD患者中的診斷價值

在非頻繁加重COPD患者(n=89)中，NLR在診斷COPD疾病嚴重程度時，其截斷值為2.79，特異度和靈敏度分別為74.50%、65.80%，AUC值為0.662(95%CI：0.545～0.779，P=0.009)；PLR和RCI診斷價值不明顯(P>0.05)，見圖3、表5。

圖3 非頻繁加重COPD患者NLR、PLR、RCI的ROC曲線

表5 NLR、PLR、RCI在非頻繁加重COPD患者疾病嚴重程度診斷中的價值

3 討 論

COPD病程發展的不同與全身炎癥水平相關，反映疾病嚴重程度的生物標志物越來越受到關注。近年來，有研究發現，NLR、PLR、RCI與COPD患者疾病嚴重程度、惡化、死亡相關。其主要機制可能是NEUT在氣道聚集活化，釋放炎性細胞因子和蛋白水解酶，使蛋白酶-抗蛋白酶系統失衡，破壞肺泡組織[4,12-14]。此外，LYM降低與多種疾病預后不良相關，是病死率增加的重要預測因素。COPD患者頻繁加重使LYM過度凋亡，同時COPD患者年齡、營養不良也與LYM減少相關[15]。而血小板在炎癥和免疫介導的反應中發揮重要的調節作用，可明顯增加白細胞中彈性蛋白酶的活性，導致肺彈性蛋白水平下降，肺彈性喪失，同樣促進了肺氣腫的形態學改變[6,16]。同時COPD患者常合并缺氧，進而RBC、Hb可代償性增加[7-8]。雖現已有較多研究發現上述生物標志物在COPD中的診斷價值，但在本研究中，通過對這140例穩定期COPD患者的相關資料進行分析，直接比較了NLR、PLR、RCI 3個指標與肺功能的相關關系，探討了上述指標作為預測COPD疾病嚴重程度的應用價值。

有研究表明，NLR與COPD疾病狀態相關，急性加重期COPD患者NLR水平高于穩定期COPD患者，而穩定期COPD患者高于健康對照組[5-6,10,17]。而在本研究中，進一步以穩定期COPD患者為研究對象，依據GOLD指南進行分組。結果發現，輕-中度COPD患者的NLR值明顯低于重-極重度COPD患者(2.44vs.2.99，P=0.013)，但PLR、RCI水平在兩組之間無差異。進一步行相關性分析發現NLR、PLR與FEV1均呈顯著負相關(r=-0.227、-0.207,P=0.007、0.014)，但RCI與FEV1未見明顯相關性。同樣，在GAO等[18]的縱向隊列研究中發現NLR每增加1個單位，FEV1平均值下降0.021(P<0.001)[9]。但在HUANG等[7]的研究結果中發現，RCI與FEV1%pred呈明顯負相關(r=-0.302,P=0.004)，而NLR、PLR與FEV1%pred未見相關性。

本研究中COPD患者疾病嚴重程度的ROC曲線結果顯示，較高的NLR水平與更差的肺功能、重-極重度COPD相關(AUC=0.622,P=0.013)，且在非頻繁加重的COPD患者中診斷價值更明顯(AUC=0.662,P=0.009)。相反，PLR和RCI診斷價值并不明顯。但在HUANG等[7]的研究中，發現RCI(AUC=0.729,P=0.001)對于COPD疾病嚴重程度的預測價值明顯高于NLR(AUC=0.654,P=0.020)和PLR(AUC=0.611,P=0.095)。RCI是影響COPD患者肺功能的獨立因素(OR=4.27,P=0.004)。兩項研究結果不一致可能歸因于人群地區、采血時間、血液分析及肺功能檢測儀器不同。且現關于RCI的研究較少，仍需前瞻性研究進一步去驗證RCI預測COPD疾病嚴重程度的價值。

YE等[19]研究發現，NLR可能是COPD患者病情惡化的獨立預測因子，在COPD患者中，高NLR可能與較高的病死率相關。NLR預測急性加重期COPD患者住院期間病死率的臨界值分別為6.90[4]、5.92[3]、8.13[20]、6.24[21]。雖然上述結果并不相近，但上述研究中，NLR對住院COPD患者的病死率預測是準確的。對于PLR，在YAO等[21]的研究中發現，在其截斷值為182.68時，預測住院期間死亡風險具有較高的靈敏度(64.86%)和特異度(58.27%)。但有研究發現，PLR與急性加重期COPD患者住院病死率增加無明顯相關性，同時在預測住院期間病死率方面價值較差[4]。樣本量大小、采血時間、地區差異可能導致結果不同，仍需進一步加大樣本量對PLR預測COPD住院期間病死率價值的研究。

以往的研究主要依據疾病狀態進行分組，比較急性加重期與穩定期COPD患者的上述指標的關系。而在本研究中，依據GOLD指南進行分組，進一步細化分析穩定期COPD患者的NLR、PLR、RCI與肺功能、疾病嚴重程度的關系。本研究結果進一步證明，在COPD患者的任何疾病狀態下，NLR在評估肺功能、疾病嚴重程度方面均有一定的價值。且目前臨床主要依據動脈血氣分析結果評估疾病嚴重程度，但動脈穿刺操作困難，可能導致穿刺部位血腫、動脈血栓形成等，且穩定期COPD患者多拒絕行動脈穿刺術。基于血常規結果提出的新指標更具有方便、易行等優點。

本研究是單中心回顧性研究，僅納入中國重慶地區門診隨訪的穩定期COPD患者，有其固有限制。COPD是一種異質性疾病，男、女性患者之間，在疾病嚴重程度、并發癥和預后方面有明顯差異。本研究中樣本量較小，且納入的COPD患者以男性(74.29%)居多。可能影響上述生物標志物作為女性COPD患者疾病嚴重程度指標的有效性。現需要開展多中心前瞻性隊列研究，進一步比較NLR、PLR、RCI在COPD患者中的預測價值差異。

綜上所述，NLR在診斷COPD疾病嚴重程度方面優于PLR、RCI，具有較好的價值、靈敏度和特異度。NLR因其方便、易行的特性，值得在臨床被廣泛應用。