纖維連接蛋白在慢性難愈性創面治療中的療效觀察*

張 碩，徐 靜，孫曉涵，韓志強，宋培軍，李 薇，王懷谷

(蚌埠醫學院第一附屬醫院整形外科，安徽蚌埠 233004)

在臨床上，由于自身營養不良、血液免疫系統疾病、創面感染、局部血液循環不佳或壓力等因素導致創面長期處于潰爛、滲出或呈纖維化，不能完成正常的上皮化和及時修復正常的解剖結構與功能的完整，且時間超過1個月以上的創面被稱為慢性難愈性創面(chronic refractory wound,CRW)[1]。其中，CRW不僅包括放射性潰瘍創面、創傷性潰瘍創面、燒傷性潰瘍創面、糖尿病性潰瘍創面，還包括皮片和(或)皮瓣移植術后壞死創面等[2-3]。相關研究表明，CRW與急性創面的不同之處不僅在于前者缺乏大量生長因子和修復細胞，還由于纖維連接蛋白(fibronectin，FN)的基因表達水平降低而導致細胞外基質成分缺乏[4]。FN又被稱為蛋白質血漿抗明膠因子、細胞附著蛋白或調理素血漿α2-糖蛋白，可干擾膠原抗體的測定[5-6]。近年來，隨著對FN功能的認知進一步加深，發現FN不僅可以提高表皮干細胞的利用率，促進血管生長，減少炎性反應，還可調節膠原的形成和降解，在促進創面愈合方面能夠起到明顯成效。鑒于FN在治療CRW擁有的長遠前景，本研究將其應用于CRW的局部治療中，并取得了一定的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月至2021年4月在蚌埠醫學院第一附屬醫院門診與住院治療的CRW患者40例，其中男16例，女24例，年齡46～80歲，病程85～186 d，創面面積1.50～36.00 cm2。納入標準：患者身體狀況良好，高血壓、糖尿病等基礎病變維持在可觀范圍內[血壓(blood pressure，BP)≤140/90 mm Hg，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)<7.00 mmol/L]，無明顯器質性病變，愿意接受相關治療者；排除癌癥晚期生活不能自理者，以及妊娠、哺乳期婦女和有精神疾病相關病史者等。本研究通過蚌埠醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批，患者及家屬均簽署知情同意書。根據治療方法不同將其分為對照組和觀察組，每組20例。兩組患者年齡、性別、病程、創面面積比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n=20)

1.2 方法

1.2.1治療方法

兩組患者在第1次就診時均進行銳器清創治療。觀察組患者首次清創后，常規過氧化氫、生理鹽水、聚維酮碘、生理鹽水依次擦洗創面，紗布蘸干創面后外用FN皮膚抑菌液，繃帶適量壓力包扎，之后每次換藥時，若肉芽高低不平，用無菌鑷將創面肉芽刮平至創面微量滲血，清洗后紗布蘸干創面，外用FN皮膚抑菌液，FN皮膚抑菌液每天使用3次，每次間隔4 h。對照組組患者在首次清創后，常規過氧化氫、生理鹽水、聚維酮碘、生理鹽水依次擦洗創面，紗布蘸干創面后，繃帶適量壓力包扎，之后每次換藥，同樣，若肉芽高低不平，用無菌鑷將創面肉芽刮平至創面微量滲血，外用0.1% 乳酸依沙吖啶紗條濕敷，再行包扎。

1.2.2療效評價

(1)痊愈：創面顏色良好，基本全部完成上皮化、結痂，無創面殘留；(2)有效：創面血供良好，顏色可觀，有新生肉芽和上皮組織生長，滲出感染有所改善，面積有所縮??；(3)無效：創面基底條件較差，呈老化肉芽與纖維組織，有滲出膿液，無新生肉芽和上皮組織生成。安全評估：兩組對比，若觀察組患者出現感染、疼痛加重，創面面積加大，立即終止此患者的局部用藥治療。時刻觀察患者病情變化，進而判斷FN皮膚抑菌液是否有相關不良反應。

1.2.3觀察指標

比較兩組患者在第1、3、5周創面面積縮小率和愈合率，進而判斷觀察組應用FN的療效情況。因創面基本趨于不規則形態，簡單將創面分為兩類：(1)二維創面即位于同一平面，本研究使用同一相機、同一距離、垂直角度等進行掃描創面，將圖片導入Photoshop軟件，然后精準地做出創面面積的選區，將選區內的圖像重新復制一個圖層，依次點擊窗口、直方圖、顯示數據，記錄像素，查看所打開的這個文檔的像素并記錄，創面面積=直方圖查到的數據/文檔像素的平方。(2)三維創面即竇道，視表面形狀測量并記錄竇道表面直徑或長、寬和深度。創面面積、面積縮小率及愈合率計算公式如下：①二維創面面積=Ps中直方圖查到的數據/文檔像素的平方；②三維創面面積=竇道表面周長×竇道深度；③面積縮小率=(初始面積-目前面積)/初始面積×100%；④愈合率=愈合例數/總例數×100%。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者治療第1、3、5周的療效比較

兩組患者在第1周治療后均有效，創面面積均較前縮小，血供有所改善，可見部分新生肉芽與新生上皮組織，觀察組基本愈合3例，對照組0例，兩組患者第1周愈合率比較差異無統計學意義(P>0.05)。與第1周比較，第3周兩組患者創面面積明顯縮小，新生肉芽明顯，上皮組織新生較快，且觀察組患者比對照組愈合較快，觀察組患者中18例愈合，對照組患者中8例愈合；第5周，創面表面大部分結痂，觀察組患者中20例基本愈合，對照組愈合15例。第3、5周，觀察組的愈合率分別為90.00%、100.00%，高于同一時間點的對照組(40.00%、75.00%)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。且觀察組患者創面異味改善明顯，在藥物臨床應用觀察及隨訪中未見明顯相關不良事件發生。

2.2 兩組患者治療后創面面積縮小率比較

觀察組患者的創面面積縮小率在第1、3、5周均明顯高于同一時間點的對照組，兩組患者創面面積縮小率在第1、3、5周比較，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

表3 兩組創面面積縮小率比較

2.3 典型病例

患者1，女，61歲，以“發現右手背皮膚腫物6個月余”為主訴入院。入院后完善相關檢查及排除禁忌證后，在氣管插管靜脈復合麻醉下行“右手背皮膚腫瘤擴大切除、血管神經肌腱探查、自體取皮植皮、封閉負壓引流術(vacuum sealing drainage，VSD)及局部整形術”。術后病理顯示，皮膚鱗狀細胞癌，Ⅰ級，淺表隆起型，大小約6.0 cm×5.0 cm×3.5 cm，浸潤至真皮深層脂肪組織間，四周切緣及底切緣均陰性。術后10 d打開VSD，發現移植皮片大部分存活良好，因腫物浸潤深度較深，切除較廣，基底條件較差致部分移植皮片壞死，患者要求出院后常規換藥3個月余，未見明顯效果后再次入院。入院后行銳器清創后使用FN皮膚抑菌液，可見明顯新生肉芽與上皮組織，創面面積較前明顯縮小，16 d基本愈合，效果明顯，患者滿意度較高，見圖1。

A：治療前；B：治療第1天；C：治療第5天；D：治療第14天；E：治療第21天；F：3個月后門診復查。

患者2，男，59歲，以“發現右頸部皮膚破潰2個月余”為主訴入院?；颊?年前因咳嗽咳痰于上海胸科醫院就診，確診為“右肺腺癌”，于該院行兩周期化療(注射用培美曲塞二鈉+卡鉑注射液)，開始口服易吉非替尼片行靶向治療，因效果較差改用甲磺酸奧希替尼片。2個月前行局部放射治療，位置為頸部原轉移淋巴結區域、縱隔和肺部腫瘤灶，處方劑量56 Gy/28 F，后出現頸部皮膚破潰，常規換藥治療，未見明顯效果。原擬入本院行清創+植皮治療，與患者充分溝通后使用FN皮膚抑菌液，徹底清創后使用第1天，可見創面明顯上皮組織新生，第4天基本愈合，效果明顯，患者滿意，見圖2。

A：治療前；B：治療第1天；C：治療第3天；D：治療第4天。

患者3，男，42歲，以“長期臥床致骶尾部及臀部多次皮膚潰爛6個月余”為主訴入院。入院后常規查體檢查，多次行“骶尾部、臀部壓瘡擴創+膿腫切開+VSD”，待創面條件基本良好和筋膜組織成形，大部分創面愈合良好，僅余一約5 cm深竇道，表面類圓形直徑約0.8 cm，常規換藥治療1個月余未見明顯效果，與患者充分溝通后，行清創+FN皮膚抑菌液治療，且囑患者家屬使用加壓敷帶使創面充分接觸，效果明顯，僅9 d基本愈合，見圖3。

A：治療前；B：治療第1天；C：治療第2天；D：治療第3天；E：治療第7天；F：治療第9天。

3 討 論

CRW形成的病因較復雜，治療難度較大，其發病的相關機制還不甚明了。隨著人口老齡化及亞健康問題的凸顯，各種急、慢性及難愈性的創面發病率逐年升高。CRW的存在，不僅威脅患者的生命健康，還給個人及社會帶來了沉重的經濟負擔和精神壓力，進而影響患者的生活質量和生存質量[7-8]。目前研究表明，CRW的形成可能涉及以下機制[9]：(1)創面組織細胞外基質成分的基因表達水平下降，尤其是FN的表達水平較低；(2)組織修復相關細胞的大量缺乏及成纖維細胞的過度凋亡使膠原纖維產生較前減少，進而導致創面愈合變慢甚至不愈合；(3)創面組織局部生長因子的水平變化對創面愈合也會產生一定的影響。FN是一種高分子量糖蛋白，可與細胞膜表面相互作用，形成FN-膠原復合物或單獨的FN，增強各類細胞間的相互附著[10]。FN還可通過提高細胞外基質成分的利用率，促進新生微血管的形成，降低炎性反應，促進膠原的形成和降解，進而促進創面的愈合。本研究將FN用于修復CRW，觀察組愈合情況明顯優于對照組，FN可有效促進新鮮肉芽的生長與減少創面愈合的時間，表明FN在CRW治療中具有較高價值。

本研究通過對40例患者進行銳器清創，使用銳器將創面壞死組織去除的同時清除老化的肉芽組織和上皮組織，使用過氧化氫、生理鹽水、聚維酮碘、生理鹽水棉球反復擦洗創面，直至創面微微滲血，將CRW變成新的創面，從而啟動新的愈合機制，即止血期、炎癥期和增殖期[11-12]。本研究發現，僅通過清創并不能滿足CRW的愈合條件，因此在清創的基礎上使用FN，觀察FN在CRW愈合中的效果。通過觀察對比，發現觀察組患者在治療第3、5周創面面積縮小率均高于對照組，愈合率亦高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。FN在CRW應用中可明顯減少膿性組織和液體的分泌，改善創面氣味，肉眼可見創面愈合速度較快，明顯促進了創面的愈合，降低了患者的經濟負擔，患者滿意度較高。

FN應用于創面修復的效果近幾年逐漸得到認可[13-14]，也是未來研究自身組織再生與修復的主要熱點。國外學者主要致力于基礎與動物研究[15]，發現FN在免疫調節和細胞增生等方面具有重要作用，而在臨床應用案例較少。國內學者劉旭之等[16]研究發現，將FN應用于COVID-19患者的治療，FN可有效促進肺部損傷組織修復與再生，表明其在臨床應用上具有廣泛前景。本研究將FN應用于CRW的臨床治療，取得的較好效果驗證了其實用價值，對臨床醫師在CRW的治療中有一定的啟發作用。

綜上所述，FN在CRW愈合中可以起到較好的效果。通過銳性清創換藥結合FN皮膚抑菌液的使用，可以明顯促進CRW愈合，縮短患者的住院時間，提高患者治療的滿意度，減輕醫療負擔，具有十分重要意義。但是，本研究也存在著一定的不足與局限性，如所選病例數較少，隨訪時間相對較短，下一步將進一步擴大臨床病例數，延長隨訪時間，進而提升研究結果的準確性。