半量血漿置換聯合DPMAS與聯合血漿灌流加CRRT治療肝衰竭的臨床療效研究*

萬克強，殷 芳，曾 波，房殿亮，蘇 暢，田文廣△

(1.重慶醫科大學附屬永川醫院感染科 402160；2.重慶醫科大學附屬永川醫院消化內科 402160；3.重慶市急救醫療中心消化內科 400010)

肝衰竭是由病毒感染、藥物、酒精等多種因素造成的嚴重肝臟損害，導致肝細胞合成和代謝功能減弱，出現凝血功能不足、肝性腦病、腹腔積液、黃疸等表現的臨床癥候群[1-2]。由于短時間內肝細胞廣泛壞死，肝臟的代謝、解毒、排泄等功能嚴重障礙，使得大量的代謝毒素在體內蓄積，炎性反應的激活進一步損害肝細胞。肝衰竭的“三重打擊”學說，即免疫損傷、缺血缺氧性損傷及內毒素血癥三重打擊相互作用、相互影響，造成肝衰竭發生及病情進展[3]。肝衰竭患者的病情發展迅速，出現并發癥多，治療難度大，預后極差，據文獻報道肝衰竭的病死率為50%～90%[4]。

目前肝衰竭無特效治療方法，主要治療手段為內科綜合治療、人工肝支持治療和肝移植等。內科支持治療能夠緩解部分患者臨床癥狀，但不能很好地清除肝衰竭前期、早期的“內毒素-巨噬細胞-細胞因子風暴”反應分泌大量的炎癥因子及機體代謝的毒性物質。目前血漿置換是臨床治療肝衰竭應用最為廣泛的人工肝治療方式，可以替代肝臟的某些功能，置換部分致病因子和內毒素等大分子物質，緩解臨床癥狀，可為其他治療方式贏得時間。然而血漿置換會導致體內免疫球蛋白、鈣離子、鉀離子等重要物質丟失，而且血漿需求量大(一次常規治療量為3 000～4000 mL)。受到日益緊張的血漿供應的影響，單獨血漿置換難以在臨床上得以廣泛實施。雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)治療肝衰竭技術相對成熟[5-12]，可替代部分血漿置換的功能，減少血漿用量。本研究通過半量血漿置換(half-dose plasma exchange，HPE)聯合DPMAS與HPE聯合血漿灌流加連續性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)對肝衰竭患者進行治療，對比性觀察各組對炎癥的控制及臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月至2020年12月于重慶醫科大學附屬永川醫院住院的81例肝衰竭患者，共行人工肝治療150例次，平均每例治療1.85次。納入標準：由甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒感染引起的肝衰竭患者，均符合2018年《肝衰竭診治指南》診斷標準[1]。肝衰竭前期定義：(1)極度乏力，明顯的食欲缺乏、嘔吐及腹脹等消化道癥狀；(2)總膽紅素(total bilirubin，TBIL)升高(TBIL≥171 μmol/L)，每日上升TBIL≥17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)≤40%，或國際標準化比值(international normalized ratio，INR)≥1.5。排除標準：(1)有EB病毒、巨細胞病毒及單純皰疹病毒感染引起的肝衰竭；(2)藥物、腫瘤等引起的肝衰竭。根據治療摸式不同將81例患者分為3組：A組為血漿置換治療模式(n=31)，其中男26例，女5例，平均年齡(51.40±12.80)歲；急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)5例，慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)14例，慢性肝衰竭(chronic liver failure,CLF)12例。B組為HPE聯合血漿灌流加CRRT治療模式(n=27)，其中男20例，女7例；平均年齡(51.60±11.70)歲；ALF 5例，ACLF 10例，CLF 12例。C組為HPE聯合DPMAS治療模式(n=23)，其中男19例，女4例；平均年齡(50.10±10.40)歲；ALF 4例，ACLF 13例，CLF 6例。3組患者的性別、年齡、治療次數及主要合并癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1治療方法

3組患者均予以常規內科綜合治療，包括口服抗乙型肝炎病毒，靜脈輸注還原型谷胱甘肽、復方甘草酸制劑、人血白蛋白、新鮮冰凍血漿等治療。(1)A組患者在內科綜合治療基礎上進行3 000～4 000 mL血漿的血漿置換治療。(2)B組在內科綜合治療基礎上進行HPE聯合血漿灌流加CPRT治療，先通過血漿分離器將血漿分離，使用1 500～2 000 mL血漿進行血漿置換及血漿灌流，結束后在進行CRRT治療。(3)C組在內科綜合治療基礎上進行HPE聯合DPMAS治療，使用1 500～2 000 mL血漿進行置換后更換血漿分離器，再進行DPMAS治療(BS330血漿膽紅素吸附器及HA330-Ⅱ血液灌流器進行雙重血漿吸附)。治療前行床旁股靜脈穿刺置管，置入單針雙腔導管，根據患者凝血象使用普通肝素循環回路，血流速度為80～120 mL/min，血漿分離速度為20～40 mL/min。

1.2.2治療效果評價

觀察臨床癥狀：乏力、食欲、腹脹、黃疸等。臨床生化指標：治療前后C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、TBIL、PTA、血氨等。1周后臨床治療有效判斷：臨床癥狀明顯好轉，TBIL下降至正常值5倍以內、PTA>40%等。90 d無肝移植存活率=90 d存活例數/該組總例數×100%。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 3組患者基線資料比較

治療前3組患者的一般資料(年齡、性別、飲酒史)和肝衰竭的臨床分型、主要并發癥[如自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)、人類免疫缺陷病毒/艾滋病(human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome，HIV/AIDS)]等資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。A、B、C組患者分別共治療57、52、41例次，3組患者采用人工肝模式的治療次數比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組患者的基本資料比較

2.2 3組患者治療前后生化學相關指標比較

與治療前比較，3組患者治療后TBIL水平均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；且B、C組治療前TBIL水平高于A組(P<0.05)，但治療后3組患者TBIL水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者治療后PTA均較治療前明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)。C組患者治療前PTA明顯高于A組(P<0.05)。與治療前比較，B、C組患者治療后血氨均有下降，差異有統計學意義(P<0.05)，而A組治療前后差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，C組患者治療后CRP水平明顯降低(P<0.05)，而A、B組治療前后CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；B、C組患者治療后IL-6水平明顯降低(P<0.05)，而A組患者治療前后IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。A組患者出現2例血漿過敏，1例消化道出血；B組有1例血漿過敏及1例消化道出血；C組出現1例低血壓情況。3組患者治療前血小板計數(platelet，PLT)比較差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，A組治療后PLT明顯下降(P<0.05)，B、C組患者治療前后PLT比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組患者生化學相關指標治療前后比較，見表2。

表2 3組患者生化學相關指標治療前后比較[M(P25,P75)]

2.3 3組患者臨床療效比較

人工肝治療1周后，A組患者中18例(58.06%)得到臨床好轉，1例(3.23%)患者死亡；B組患者中18例(66.67%)得到臨床好轉，1例(3.70%)患者死亡；C組患者中17例(73.91%)得到臨床好轉，1例(4.35%)患者死亡。3組患者的1周內有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。A、B、C組患者在90 d內無肝移植存活分別為23、20、19例，存活率分別為74.19%、74.07%、82.61%，3組患者比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 3組患者臨床轉歸情況比較[n(%)]

3 討 論

肝衰竭病死率極高、存活率低的根本原因是短時間內肝細胞大量壞死，繼發肝臟及其他重要臟器功能障礙，出現多種并發癥危及生命。肝衰竭的并發癥主要有肝性腦病、腦水腫、敗血癥、凝血功能障礙、消化道大出血、循環障礙、腎衰竭、代謝性酸中毒及低血糖等[1]。上述并發癥均較嚴重，若得不到積極的救治，患者病情將迅速進展，最終死亡。目前非生物型人工肝支持系統是治療肝衰竭的主要方式，包括有血漿置換、血液吸附、血液濾過等方式，而以血漿置換最為廣泛。血漿置換可以清除血漿中大分子毒素，如內毒素、白蛋白結合的芳香族氨基酸、膽汁酸、膽紅素等，同時能夠補充凝血因子、白蛋白等，對肝衰竭患者的治療起到一定的作用。本研究結果顯示，單純血漿置換可以對膽紅素及PTA等肝功能指標有一定改善作用。血漿置換成為治療肝衰竭最基本、最重要的治療方式之一。雖然單一全血漿置換治療，可以對各種分子量的毒素物質起到清除作用，治療肝衰竭有一定療效，但是受血漿量供應有限及對炎癥介質、血氨等毒素的清除能力有限的影響，目前臨床上采用單純血漿置換治療模式較少。

隨著非生物型人工肝治療技術的發展，人工肝治療模式多種多樣。根據患者的病情不同，以及并發癥不一，需要特異性吸附柱進行病因治療及繼發并發癥針對性處理，選擇的人工肝治療組合模式就不同。血液吸附及血液透析聯合血漿置換成為治療肝衰竭的主流。血漿吸附包括膽紅素吸附、炎癥吸附及其他特異性免疫吸附。DPMAS分別采用離子交換樹脂(BS330)特異性吸附膽紅素、膽汁酸，中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)利用范德華力及分子篩可以吸附大分子毒素，如IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)等炎癥因子。DPMAS技術不僅加強了高膽紅素血癥的治療及炎癥介質的清除，而且彌補了血漿置換治療技術的不足，在臨床上DPMAS治療肝衰竭逐漸推廣。在國內自2010年以來，已有浙江大學醫學院附屬第一醫院、重慶醫科大學附屬第二醫院、北京佑安醫院等數十家醫院開展，并得到臨床充分證實其療效及安全性[13-15]。

肝衰竭發病機制的重要環節是“炎癥風暴”，有效控制這一重要環節，等于延緩甚至阻斷肝衰竭的進展。血漿灌流聯合CRRT治療，不僅能夠起到雙重清除炎癥因子的作用，而且連續性血液濾過通過濾過膜超濾水分同時，清除了血氨等中小分子毒素，向體內輸入與細胞外液成分相仿的置換液，可達到糾正機體的水電解質、酸堿失衡及血流動力學穩定。因此，本研究通過對比性分析HPE聯合DPMAS或聯合血漿灌流加CRRT治療肝衰竭的臨床效果。結果顯示，對于肝衰竭合并感染情況下，兩組治療前后的CRP及IL-6有一定的下降。經過統計分析，HPE聯合血漿灌流加CRRT治療對CRP的清除差異有統計學意義(P<0.05)，而HPE聯合DPMAS治療對CRP和IL-6的清除均有統計學意義(P<0.05)，顯然HPE聯合DPMAS模式對“炎癥風暴”的控制更有優勢[16]。血漿灌流聯合CRRT治療清除炎癥因子不明顯主要與CRRT治療時長、人工操作環節多等因素有關，同時說明CRRT雖可以對炎癥介質有一定的清除，但更多是清除中小分子毒素，維持水電解質平衡等起到作用。本研究還觀察到，HPE聯合DPMAS治療模式較單純血漿置換更能有效清除血氨等毒素，可減少肝性腦病等嚴重并發癥的發生。

本研究發現，采用HPE聯合DPMAS治療模式，可明顯控制機體“炎癥風暴”及降低血氨，從而患者的肝功能及凝血象得到較好的恢復。本研究中HPE聯合DPMAS治療肝衰竭的近期好轉率為73.91%，與國內各大醫院治療效果相當[17-18]。HPE聯合DPMAS治療的好轉率均高于單純血漿置換(58.06%)和HPE聯合血漿灌流加CRRT治療組(66.67%)，表明采用1 500～2 000 mL進行血漿置換聯合DPMAS比單純血漿置換或聯合血漿灌流加CRRT治療肝衰竭的效果更佳，具有更高的成功率。

綜上所述，HPE與DPMAS聯合治療肝衰竭，彌補了單純血漿置換及CRRT治療的缺陷，可以減少血漿的用量，明顯改善患者的臨床生化指標，能較好的清除細胞因子及血氨，有較高的好轉率，并提高治療的成功率。本研究認為，對于血漿緊缺、肝衰竭合并繼發感染或肝性腦病等患者，HPE聯合DPMAS治療是最佳治療方案之一。