規(guī)范化營養(yǎng)干預下食管癌患者放化療營養(yǎng)狀況分析*

余嘉文，程 進，姚文娟，胡智剛，張洪波，錢立庭△

(1.安徽醫(yī)科大學附屬安慶第一人民醫(yī)院/安徽省安慶市第一人民醫(yī)院腫瘤科 246052；2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院放療科，合肥 230001)

食管癌是我國高發(fā)惡性腫瘤，2019年中國國家癌癥中心統(tǒng)計數(shù)據(jù)，食管癌發(fā)病率和病死率在男性均為第5位，在女性中分別為第9位和第6位[1]。食管癌營養(yǎng)不良發(fā)病率居所有腫瘤第1位[2]。2020年《食管癌患者營養(yǎng)治療指南》，推薦對于放化療前評估為患者主觀整體營養(yǎng)評估量表(patientgenerated subjective global assessment，PG-SGA)≥9分的重度營養(yǎng)不良的患者先行營養(yǎng)干預1～2周，待營養(yǎng)狀況好轉(zhuǎn)后，再行抗腫瘤治療[3]。然而，臨床實際中，1～2周的營養(yǎng)干預，營養(yǎng)狀況可能達不到預期的改善，繼續(xù)營養(yǎng)干預又可能會延遲甚至錯失抗腫瘤治療時機。本研究以中、重度營養(yǎng)不良食管癌患者為研究對象，探討不同臨床病理特征的食管癌患者，在規(guī)范化營養(yǎng)干預下接受放化療期間及之后的營養(yǎng)狀況保持情況、放化療近期療效及相關不良反應；為合并營養(yǎng)不良的食管癌患者制訂個體化營養(yǎng)方案和掌控合適的治療時機等方面提供臨床參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2021年2月，安徽醫(yī)科大學附屬安慶第一人民醫(yī)院收治的食管癌患者48例，其中男30例，女18例；年齡43～96歲，中位年齡75歲；東部癌癥協(xié)作組(eastern cooperative oncology group，ECOG)體力狀態(tài)評分1分33例，2分15例；美國癌癥聯(lián)合會(american joint committee on cancer,AJCC)2002第六版腫瘤臨床TMN分期為Ⅱ～Ⅲ期39例，Ⅳ期9例；同步放化療或序貫放化療27例，單純放療21例。全組患者PG-SGA評分4～15分，中位評分為9分。根據(jù)《中國腫瘤營養(yǎng)治療指南》(2015版)營養(yǎng)不良嚴重程度診斷標準，PG-SGA評分為4～<9分(中度營養(yǎng)不良)的患者23例，9分及以上(重度營養(yǎng)不良)的患者25例。入組標準：(1)經(jīng)胃鏡病理證實的食管癌患者；(2)具有根治性放射治療指征，但存在手術禁忌證或拒絕手術；(3)嚴重進食梗阻需姑息放療的患者；(4)年齡大于18歲；(5)有明確的影像學或內(nèi)鏡評價指標；(6)無嚴重貧血、重要臟器功能損傷、嚴重消化道出血、潛在消化道穿孔；(7)營養(yǎng)風險篩查2002(nutrition risk screening 2002，NRS2002)評分大于或等于3分，PG-SGA評分大于或等于4分，ECOG體力狀況評分小于或等于2分；(8)預計生存期大于3個月；(9)患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1營養(yǎng)干預措施

遵循《中國腫瘤營養(yǎng)治療指南》推薦的營養(yǎng)不良三級診斷[4]和五階梯治療[5]方案：(1)選擇營養(yǎng)教育，并依次向上晉級選擇口服營養(yǎng)補充、完全腸內(nèi)營養(yǎng)，部分腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)。(2)腸內(nèi)營養(yǎng)通路，選擇空腸營養(yǎng)管。(3)能量供給25～30 kcal·kg-1·d-1，其中蛋白質(zhì)按照1.5 g·kg-1·d-1補充。(4)當下一階梯不能滿足60%能量需求3～5 d，選擇上一階梯治療。(5)PG-SGA 4～<9分患者，人工營養(yǎng)同時抗腫瘤治療。PG-SGA ≥9分，先行營養(yǎng)干預，能耐受90%～100%能量供給，即啟動抗腫瘤治療。

1.2.2抗腫瘤治療方法

根據(jù)病情個體化采用放療、同步放化療和(或)序貫放化療。根據(jù)2002(AJCC)第六版分期系統(tǒng)，臨床Ⅱ～Ⅲ期給予腫瘤靶區(qū)劑量(dose of tumor,DT)50～60 Gy/25～30 f根治性放化療及序貫化療，頸段食管癌DT 60～66 Gy/30～33 f。Ⅳ期患者予以姑息性放療或放化療，DT 50～54 Gy/25～27 f。放療技術采用調(diào)強放射治療，靶區(qū)范圍包括原發(fā)病灶和陽性淋巴結(jié)±高危淋巴結(jié)引流區(qū)，高危淋巴結(jié)預防照射DT 50～54 Gy/25～27 f。化療方案采用鉑類，氟尿嘧啶類，雷替曲塞，紫杉類等為基礎的單藥或聯(lián)合化療。

1.2.3觀察指標及評價方法

定期監(jiān)測血常規(guī)、淋巴細胞計數(shù)、白蛋白，每周進行體重測定。觀察并記錄惡心、嘔吐、腹瀉、食管炎、肺炎等不良反應。每月進行PG-SGA評分、血紅蛋白、淋巴細胞計數(shù)、白蛋白、體重指數(shù)等營養(yǎng)指標評價并記錄，至少記錄4個月。根據(jù)營養(yǎng)評分(PG-SGA分值)保持和恢復情況分為4個等級：從營養(yǎng)干預第1天開始記錄，與初始評分比較，1個月內(nèi)恢復至治療前初始水平且連續(xù)3個月評分不增加為保持較好；1～<2個月恢復至初始水平且連續(xù)3個月不增加為保持稍好；2～3個月恢復至初始水平且連續(xù)3個月不增加為保持一般；>3個月恢復至治療前水平或任意期間不能連續(xù)保持3個月不增加為保持較差。于放療結(jié)束時及結(jié)束后1個月分別進行1次療效評價。評估方法包括頸、胸、腹部CT、上消化道鋇餐和(或)胃鏡等。評價標準為實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。率的比較采用χ2檢驗，若頻數(shù)小于5，采用Fisher確切概率法。等級資料比較采用秩和檢驗。相關性分析采用Spearman相關性檢驗。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 營養(yǎng)復合指標PG-SGA評價

抗腫瘤治療過程中，48例患者經(jīng)規(guī)范營養(yǎng)干預，其中31例(64.58%)患者營養(yǎng)狀保持評定為較好；9例(18.75%)保持評定稍好；4例(8.33%)保持一般；4例(8.33%)保持較差。不同的初始營養(yǎng)狀態(tài)、性別、治療方式、ECOG評分患者的營養(yǎng)狀況保持比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。然而，營養(yǎng)狀況保持在75歲及以上的患者中明顯優(yōu)于75歲以下的患者(P=0.047)；Ⅱ～Ⅲ期患者明顯優(yōu)于Ⅳ期患者(P=0.001)，見表1。

表1 患者營養(yǎng)狀況保持情況[n(%)]

2.2 腫瘤緩解率

48例患者，部分緩解37例(77.08%)，穩(wěn)定9例(18.75%)，進展2例(4.17%)。不同的初始營養(yǎng)狀況、年齡、性別、腫瘤分期、治療方式、ECOG評分，腫瘤緩解率均未見統(tǒng)計學差異，見表2。

表2 患者腫瘤緩解情況[n(%)]

2.3 單個營養(yǎng)指標與PG-SGA相關性分析

體重指數(shù)與PG-SGA相關趨勢最明顯，隨著PG-SGA評分改善，體重指數(shù)也相應改善。白蛋白分別在營養(yǎng)干預1個月和4月時與PG-SGA相關，淋巴細胞計數(shù)在第1個月時與PG-SGA相關。血紅蛋白與PG-SGA無明顯相關性，見表3。

表3 單個營養(yǎng)指標與復合營養(yǎng)指標PG-SGA的相關性

2.4 不良反應

骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎為主要不良反應，Ⅲ級以上的不良反應發(fā)生率低，分別為3例(6.25%)、4例(8.33%)和1例(2.08%)。相對于初始中度營養(yǎng)不良患者，骨髓抑制在初始重度營養(yǎng)不良的患者中更多見(Z=-2.093，P=0.036)。年齡小于75歲的患者比年齡大于或等于75歲的患者放射性肺炎發(fā)生更多[60.87%(14/23)vs.32.00%(8/25)，Z=-2.222，P=0.026]。主要不良反應，見表4。

表4 主要不良反應(n)

3 討 論

近年來多項研究均證實營養(yǎng)干預為食管癌患者帶來明顯益處[6-8]。正常機體70歲以后靜息代謝率開始減少[9]，但腫瘤患者整體上處于高代謝狀態(tài)，靜息能量消耗水平較基礎能量消耗增高約10%[10]。《食管癌患者營養(yǎng)治療指南》(2020版)對于食管癌患者日常能量需求，無確切的數(shù)據(jù)和準確的計算方法，常規(guī)推薦25～30 kcal·kg-1·d-1能量供給。國內(nèi)一項關于消化道惡性腫瘤住院患者的能量消耗研究，納入26例消化道腫瘤患者，其中包括11例食管癌；結(jié)果顯示經(jīng)人體代謝車測定靜息代謝率計算每日能量消耗明顯高于Harris-Bendict公式計算和30 kcal·kg-1·d-1估算的結(jié)果[11]。本研究入組老年患者比例較大，中位年齡75歲。經(jīng)過規(guī)范化營養(yǎng)干預，64.58%的患者PG-SGA評分能在一個月內(nèi)恢復，≥75歲的老年患者營養(yǎng)狀況保持更優(yōu)(Z=-1.990,P=0.047)。說明在抗腫瘤治療期間給予25～30 kcal·kg-1·d-1能量，對于高齡(≥75歲)患者可行，而相對低齡(<75歲)的患者，可能不夠。雖然本研究樣本量較少，但已顯示出高齡患者在規(guī)范化營養(yǎng)干預下進行抗腫瘤治療，并不會比低齡患者加重原先的營養(yǎng)不良。

初始中度和重度營養(yǎng)不良的患者，營養(yǎng)狀況的保持比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.388,P=0.698)，近期腫瘤緩解率分別為65.21%和88.00%(χ2=3.520，P=0.061)。表明重度營養(yǎng)不良食管癌患者，放化療期間進行規(guī)范營養(yǎng)干預，營養(yǎng)狀況可以良好保持，近期療效并不會減低。本研究中，腫瘤TNM分期Ⅳ期患者營養(yǎng)狀況保持比Ⅱ～Ⅲ期患者差(Z=-3.230,P=0.001)。推測原因是Ⅳ期食管癌患者腫瘤負荷更大，能耗會更多，25～30 kcal·kg-1·d-1能量供給不足。由于本研究納入的Ⅳ期患者僅為9例，探明原因應擴大樣本量開展更加個體化的研究。

單個營養(yǎng)指標與PG-SGA相關性分析提示，體重指數(shù)相關趨勢最明顯，除第1個月時(rs=-0.269，P=0.065)處在有相關性統(tǒng)計學差異的邊緣，其他時間點均呈明顯相關性。淋巴細胞計數(shù)和白蛋白水平在接受抗腫瘤治療后1個月時出現(xiàn)減低，與PG-SGA高評分明顯相關(rs=-0.320、-0.447，P=0.027、0.001)。在第4個月時隨著PG-SGA評分恢復和改善，白蛋白水平亦相應增高(rs=-0.322，P=0.025)，這與國內(nèi)外其他研究結(jié)果有所不同[12-14]。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(european society for parenteraland enteral nutrition,ESPEN)指南建議，推薦腫瘤患者蛋白質(zhì)需要量范圍從最少1 g·kg-1·d-1到目標需要量1.2～2.0 g·kg-1·d-1[15]。本研究中蛋白質(zhì)是按照1.5 g·kg-1·d-1補充，大概1個月時白蛋白低谷出現(xiàn)，免疫系統(tǒng)也處于相對抑制狀態(tài)。因此，本課題組認為對于營養(yǎng)不良的患者，蛋白質(zhì)補充量應根據(jù)耐受情況在1.5 g·kg-1·d-1基礎之上進一步提高，特別是在接受放化療的最初1個月內(nèi)。

另一個困擾臨床的難題是，重度營養(yǎng)不良的食管癌患者，在營養(yǎng)干預后何時啟動抗腫瘤治療合適？《食管癌營養(yǎng)治療指南》(2020版)，推薦先人工營養(yǎng)1～2周，待營養(yǎng)狀況改善后，再啟動抗腫瘤治療。然而，實際工作中即使先給予營養(yǎng)治療，營養(yǎng)狀況也難以在1～2周明顯改善。本研究在患者能夠耐受90%～100%的能量供給，即啟動抗腫瘤治療，近期腫瘤緩解37例(77.08%)，且主要Ⅲ級以上不良反應發(fā)生率均低于10%。這為何時介入抗腫瘤治療，提供了有價值的參考。值得注意的是，重度營養(yǎng)不良患者骨髓抑制發(fā)生更多見(Z=-2.093,P=0.036)，但多為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ級以上骨髓抑制的比例較低，經(jīng)處理后均安全渡過。放射性肺炎在小于75歲的患者發(fā)生率更高(Z=-2.222,P=0.026)，分析考慮這可能與本研究中此類患者接受了更多的化療和更高劑量的放療有關，而并非與年齡因素本身有關。

累計第1、2、3個月PG-SGA評分恢復的患者共有44例，占91.67%。規(guī)范的營養(yǎng)干預能為90%以上的患者贏得3個月的營養(yǎng)狀態(tài)保持期，從而為抗腫瘤治療贏得時間窗。同時本研究結(jié)果，也提示在營養(yǎng)耐受充分的情況下，重度營養(yǎng)不良和老年患者，接受放化療也是安全有效的。