兒童牙膏安全性評估分析

高 艷

(無限極(中國)有限公司，廣東 廣州 510000)

2020年6月發布的《化妝品監督管理條例》明確規定化妝品在注冊、備案前需開展安全評估，這是我國的化妝品法規文件首次明確提出將安全評估納入化妝品監管中。為配合《條例》實施，國家藥品監督管理局發布了《化妝品安全評估技術導則(2021年版)》，用于規范和指導化妝品安全評估工作，并于2021年5月1日起實施。根據《化妝品安全評估技術導則(2021年版)》，化妝品安全評估報告要包含摘要、產品簡介、產品配方、配方設計原則、配方中各成分的安全評估、可能存在的風險物質評估、風險管控措施或建議、安全評估結論、安全評估人員簽名、安全評估人員簡歷、參考文獻、附錄等12項內容。這12項可以分為兩部分，前六項為安全信息部分，后六項為安全評價部分。本研究以含氟兒童牙膏為例，講述了含氟兒童配方安全信息內容，為牙膏配方的安全性評估提供具體實施方法及參考實例，暫不對安全評價部分作討論。

1 安全信息分析

1.1 產品描述

產品名稱為兒童防蛀牙膏，用于清潔口腔，預防兒童齲齒。使用人群為3～12歲兒童。使用方法：擠取適量牙膏置于牙刷上，放在牙齒上，清潔牙齒，刷牙后吐出并以清水漱口，建議每天早晚兩次刷牙。本產品為兒童牙膏，可每日使用，作用于口腔，暴露方式口腔直接攝入。

3～12歲兒童年齡段跨越大，每次刷牙使用牙膏量及吞服的風險不同。與其他年齡段兒童相比，3歲兒童平均體重最輕、吞咽牙膏風險最高。因此，較其他年齡段，3歲兒童的系統暴露量大、暴露風險最大。本研究采用參考資料給出的兒童體重12.5kg和每日牙膏攝入量1.06g來計算系統暴露量；原料進入體內吸收比例，以100%計。按以下公式計算系統暴露值SED、安全邊界值MoS。

SED =A產品單位體重日攝入量 × C原料在成品中的濃度 × D原料經口攝入后被吸收的比例

SED (mg/kg bw/d)為系統暴露量；A(mg/kg bw/d)為每千克體重每日暴露的牙膏量；C(%)為原料在成品中的濃度；D(%)為原料經口攝入后，被吸收的比例。

其中，A=每日牙膏攝入量/體重。

MoS=NOAEL / SED

NOAEL(mg/kg bw/d)為該原料未觀察到有害作用最高劑量或暴露水平。

MoS為安全邊界值，MoS≥100時，可以判定原料是安全的。如原料的MoS<100，其可能有一定的風險，需通過優化暴露模型或數據等進一步評估。

1.2 牙膏配方原料組成

在售的兒童牙膏以啫喱膏居多，本研究選取水合硅石體系的兒童牙膏配方進行安全性評估，具體配方如表1所示。

寫配方列表時，需要對復合原料組成進行拆分，原料中的副產物也需要列明。例如增稠劑羧甲基纖維素鈉(CMC)，根據《食品安全國家標準 羧甲基纖維素鈉(GB 1886.232-2016)》和《口腔清潔護理用品 牙膏用羧甲基纖維素鈉(QB/T 2318-2012)》以及結合CMC生產工藝，可知CMC原料中水分含量≤7%、乙醇酸鈉和氯化鈉含量≤1%、羧甲基纖維素鈉含量≥92%，將原料質量標準測定各組分的具體值寫進配方表中，計算各組分在終產品中的占比。

將表1所列的原料與《牙膏用原料規范(GB22115-2008)》、《化妝品安全技術規范(2015)》中規定的禁用組分、限用成分一一進行核對，檢查是否含有禁用組分以及限用成分含量是否符合規定，同時核對所有原料是否已被《已使用化妝品原料目錄(2021年版)》收錄，以及核對所用原料是否符合本公司原材料質量標準。

經核對，表1中所用原料均不含《牙膏用原料規范(GB22115-2008)》、《化妝品安全技術規范(2015)》中規定的禁用組分，且限用成分使用量也符合規范要求。

表1 兒童牙膏配方

1.3 配方設計原則

本研究所選的配方只是舉例，不代表實際產品。從香精、色素、表面活性劑、防腐劑等方面分析配方設計目的。

兒童時期是形成刷牙習慣重要階段，好的刷牙習慣可以有效保護牙齒、預防齲齒。刷牙時的樂趣和口感，對小朋友愛上刷牙有很大幫助，所以要選用水果類或兒童愛吃的食物類的香精，如草莓冰淇淋香精；外觀上調制成草莓冰淇淋質感，于是設計成淺粉色，增強對兒童吸引力。因此，選用CI 77891和CI 16035兩款色素來調配。

添加防腐劑是為了防止產品在生產和使用過程中感染微生物，防止腐敗變質。考慮到吞咽風險，兒童牙膏的防腐劑建議選用食品添加劑中允許的防腐劑，因此本配方選用苯甲酸鈉。苯甲酸鈉屬于食品添加劑，CNS號17.002，在食品中作防腐劑使用時最大使用量可達1.0%。

兒童的口腔黏膜較敏感，牙膏中表面活性劑選用要謹慎。月桂醇硫酸酯鈉在牙膏中作為發泡劑使用已有70多年歷史。目前市場上90%以上的牙膏添加月桂醇硫酸酯鈉，大多數兒童牙膏也是采用它作為發泡劑。因此，本配方也是采用月桂醇硫酸酯鈉作為主發泡劑，考慮其刺激性，故降低了使用量，并添加少量月桂酰肌氨酸鈉與之復配，即能降低配方的刺激性，又有較好的口感。

1.4 配方中各成分的安全評估

對表1兒童牙膏配方中各成分進行安全評估，結果見表2。

表2 配方中各成分的安全評估

CIR專家小組對月桂醇硫酸酯鈉(SLS)安全評估結論是：SLS用于不連續、短暫使用，然后用清水徹底沖洗皮膚的表面是安全的；用于長期接觸皮膚的產品，濃度不應超過1%。新研究證實SLS是有刺激性的，對駐留型產品要限制濃度SLS在1%。同時，CIR指出SLS可能會提高配方中其他成分的滲透性，建議在配方中要考慮這些信息。

氯化鈉的毒理學終點：急性毒性：急性經口毒性試驗顯示該原料為低毒級別，急性吸入和經皮毒性試驗顯示該原料為實際無毒級別。刺激性：該原料對皮膚有輕微或無刺激性，對眼睛中等刺激性。皮膚致敏性：該原料對皮膚無致敏性。氯化鈉(作為食用鹽的主要成分)通常用于烹飪、調味品和食品防腐劑。FDA將氯化鈉歸類為GRAS食品添加劑，成年人的平均每日鈉攝入量在2～5克之間。氯化鈉不屬于致癌物質、不屬于致突變性物質、無生殖發育毒性。系統毒性：健康成年男子每天攝入35～40克氯化鈉，可見水腫。連續2年每天在大鼠飲食中給予4%氯化鈉會導致大鼠血壓升高，該劑量可被視為過度暴露，LOEL<4%，計算的LOAEL為2533 mg/kg/d。采用LOAEL計算MoS時應增加不確定因子3。

糖精鈉的毒理學終點：急性毒性：急性經口、吸入和經皮毒性試驗顯示該原料為實際無毒級別。刺激性：該原料對皮膚和眼睛無刺激性。皮膚致敏性：該原料對皮膚無致敏性。致突變性：Ames試驗未顯示該原料有潛在基因突變性。致癌性：長達24年在猴子飲食中給予25 mg/kg bw/d劑量的該原料，結果顯示該原料無致癌性。生殖發育毒性：根據CLP指南，該化學品可能被歸類為第2類生殖/發育毒物。生殖毒性試驗中，將7天預產期內CD-1小鼠暴露于試驗化學品劑量濃度為0、0.25%、2.5%和5.0%(w/v)的飲用水中，之后在每個劑量組內隨機配對(一男一女)，并同居約14周(100天)。試驗發現，在25 mg/ml的劑量濃度下，未觀察到試驗化學品對雄性和雌性CD-1小鼠沒有不良反應水平。發育毒性試驗中，親代實驗動物中，在1%劑量下出現血液指標變化，該劑量下對子代動物無不良影響。所以子代動物NOAEL為1%，親代動物LOAEL為1%(出生30天后的大鼠，飲水，90天)。系統毒性：13周飲食喂養大鼠20000ppm(1000mg/kg)該原料，未發現到不良反應，該原料的NOAEL是1000mg/kg/d。采用發育毒性LOAEL=1%(1000 mg/kg bw/day)(口服，90 days)計算MoS，應增加不確定因子3。糖精鈉在《已使用化妝品原料目錄(2021年版)》中記載駐留類產品最高使用量0.5%，在淋洗類產品中沒有標注歷史最高使用量。

氟化鈉的毒理學終點：急性毒性：急性口服毒性試驗顯示該原料為中度毒性，經口LD50為148.5mg/kg bw。刺激性：有輕微眼刺激性。致敏性：根據Buehler測試，氟化鈉對豚鼠沒有皮膚致敏性。遺傳毒性：氟鹽不會直接與DNA相互作用，并且通過適當的暴露途徑不會產生基因毒性。致癌性：根據嚙齒類動物致癌性研究的結果，氟化物鹽不太可能存在致癌性風險。系統毒性：在嚙齒類動物中，NaF重復暴露劑量為≥4 mg /kg bw/d會導致牙齒發生變化，更高重復劑量10和25 mg NaF/kg bw/d會增加牙齒反應，并對骨骼和胃有毒性效應。毒性作用的嚴重程度與劑量和暴露時間的增加有關。在對大鼠的終生慢性毒性研究中，飲用水中175ppm的高濃度氟化鈉與雌性大鼠的骨硬化發病率增加以及與雄性大鼠骨肉瘤有可疑證據。生殖/發育毒性：在大鼠或兔子的致畸學研究中，或在小鼠3代研究中，未觀察到對生殖或發育的不良影響。

在歐盟化妝品法規中，氟化鈉用于單獨或混合使用時的口腔衛生制劑中使用的最高濃度為0.15%(以氟計)，此濃度對于6歲以下的兒童也是安全的的年齡，前提是兒童使用豌豆大小的牙膏，并在成人的監督下刷牙。國家標準《牙膏(GB/T 8372-2017)》規定兒童牙膏中氟含量≤0.11%。

1.5 風險物質的風險分析

化妝品中可能存在的安全性風險物質是指由化妝品原料帶入、生產過程中產生或帶入的，可能對人體健康造成潛在危害的物質。本產品的生產符合國家相關法律法規，對生產過程和產品包裝材料進行嚴格的管理和控制。按照《化妝品安全評估技術導則》的要求，基于當前科學認知水平，可能由原料、生產過程中產生或帶入的風險物質如表3。

表3 產品安全性風險物質危害識別表

該配方委托合規的第三方檢測機構按《化妝品安全技術規范(2015年版)》對鉛、砷、汞、鎘、二噁烷進行檢測，檢驗結果符合《化妝品安全技術規范(2015年版)》對化妝品中有害物質限量的限值要求。

該配方委托合規的第三方檢測機構檢測，產品的菌落總數、霉菌和酵母菌總數、耐熱大腸菌群、 銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌結果符合《牙膏(GB/T 8372-2017)》的限值要求；產品的微生物挑戰試驗結果符合要求。

對試產產品進行穩定性考察，試驗結果表明，高低溫、常溫、凍融循環等條件下放置，產品結構、外觀、顏色、氣味、pH值、粘度、活性物含量等均未見明顯變化。

2 總結

化妝品安全性評價程序為危害識別、劑量-反應關系評估、暴露評估和風險特征描述。安全信息分析中的產品信息、配方表、原料組成及用量、風險物質識別等信息屬于危害識別范疇；確定各成分毒理學終點、歷史最高使用量等信息屬于劑量-反應關系評估范疇；計算系統暴露量屬于暴露評估范疇。MoS、TTC等信息屬于風險特征描述。本研究的安全分析信息是按照化妝品安全性評價的4個程序來進行的。

乳牙釉質厚度約為恒牙的1/2，硬度小于恒牙。較恒牙，乳牙易磨耗。針對兒童牙膏可能需要增加牙膏對牙釉質磨損風險分析與評估。由于目前技術上欠缺合理評價牙膏對牙釉質磨損情況的檢測方法，安全評估上可以考慮采用其他證據來進行分析。例如，磨料的磨損值、銅耗值等。