蘇州醫(yī)工所在多藥耐藥腫瘤非特異性發(fā)生機(jī)制研究中獲進(jìn)展

化療是癌癥治療的主要途徑之一，但其往往伴隨著腫瘤耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)，并最終出現(xiàn)多藥耐藥而使絕大多數(shù)藥物失效，治療效果大大降低。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期探索，研究人員已揭示出眾多的耐藥現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制，其中最廣為人知的是化療藥物對(duì)于耐藥蛋白，即腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的誘導(dǎo)作用，使其高表達(dá)并泵出化療藥物使治療失效。然而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，不涉及藥物處理的放療同樣可導(dǎo)致耐藥腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)，從而表明新的耐藥發(fā)生機(jī)制仍有待于探索。

中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所研究員殷建長(zhǎng)期從事腫瘤多藥耐藥相關(guān)機(jī)制探索，發(fā)現(xiàn)非底物型納米粒子可通過(guò)誘導(dǎo)氧化損傷引起腫瘤耐藥現(xiàn)象的發(fā)生（Yuan et al,Toxicology,2021），提示不僅是底物誘導(dǎo)，過(guò)氧化環(huán)境也可推動(dòng)腫瘤獲得耐藥性。

為驗(yàn)證這一結(jié)論，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以肺癌細(xì)胞系（A549）為模型，測(cè)試了三種化學(xué)試劑（乙醇、過(guò)氧化氫和多柔比星）與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用。這三者中，多柔比星為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物及化療藥物，乙醇和過(guò)氧化氫為小分子化合物，與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能無(wú)關(guān)。當(dāng)三種物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞后，均可引起細(xì)胞的氧化應(yīng)激壓力升高，腫瘤細(xì)胞通過(guò)消耗細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽（GSH）實(shí)現(xiàn)氧化應(yīng)激的解毒，但當(dāng)GSH被消耗過(guò)度后，所產(chǎn)生的大量氧化產(chǎn)物將誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)，上升的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過(guò)外排氧化產(chǎn)物來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激壓力，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)解毒。該過(guò)程中，孕烷X受體（PXR）起著重要的調(diào)控作用。所獲得的結(jié)果表明，非底物化學(xué)試劑同樣可在引發(fā)過(guò)氧化損傷后，產(chǎn)生與化療藥物類(lèi)似的誘導(dǎo)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的現(xiàn)象。這一現(xiàn)象可視為腫瘤細(xì)胞/ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)外界刺激的非特異性反饋，從而揭示了腫瘤治療中耐藥腫瘤（90%以上）必然出現(xiàn)的原因。

研究結(jié)果驗(yàn)證了多藥耐藥機(jī)制與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系，并將有助于設(shè)計(jì)如何增強(qiáng)這種機(jī)制的先進(jìn)策略，以有效對(duì)抗ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的多藥耐藥現(xiàn)象。此外，考慮過(guò)氧化損傷是當(dāng)前環(huán)境污染物毒性的主要來(lái)源，因此，長(zhǎng)期暴露于污染環(huán)境不僅引發(fā)直觀毒性，也可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤耐藥，進(jìn)一步威脅人體健康。

相關(guān)研究成果以“Oxidative stress-mediated upregulation of ABC transporters in lung cancer cells”為題發(fā)表于Journal of Biochemical and Molecular Toxicology。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等項(xiàng)目的資助。

（蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所）

▲乙醇、過(guò)氧化氫和多柔比星誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用機(jī)制