乙肝相關肝纖維化發病機制和藥物治療研究進展

張梅（天津市靜海區醫院,天津 301600）

乙肝是最常見的一種傳染性疾病，其主要是因為人體感染乙型肝炎病毒而發病[1-2]。乙肝總體病程較長，如果乙肝病毒清除不及時或者不徹底，乙肝病毒會持續性損害肝臟，可導致乙肝患者出現肝纖維化，并進一步發展為肝硬化、乙肝肝癌等，嚴重威脅患者生命安全[3]。乙肝相關肝纖維化屬于肝硬化的早期表現，通過對其病理機制研究為早期預防以及改善乙肝預后奠定基礎[4-5]。本文結合現有文獻資料分析，對乙肝相關肝纖維化發病機制研究進展綜述如下。

1 乙肝病毒對肝纖維化的促進作用

乙肝患者的病變嚴重程度與自身乙肝病毒含量水平有著密切關系。文獻報道指出，乙肝肝纖維化發生以及病情進展中，乙肝病毒含量水平并未升高，分析是因為人體自身免疫系統對乙肝病毒有清除作用，但是在免疫作用發揮過程中也可能免疫損傷正常肝細胞，引起肝纖維化[6]。部分研究指出乙肝病毒能夠誘導免疫反應，通過免疫反應間接對肝細胞產生損害[7]。有學者發現乙肝患者體內血清病毒水平同血清肝纖維化指標不存在相關性[8]。近年來，隨著研究的深入，部分學者發現乙肝病毒會直接或者間接對肝纖維化產生促進作用，致使肝纖維化不斷加重，增加發展為肝硬化的風險。如乙肝病毒會對肝星狀細胞發揮作用，加速肝纖維化的發展[9]。LX-2會受到HBs的刺激出現不斷增殖，肝細胞HePG2會產生TGF-βl，使得機體產生I型膠原蛋白，乙肝相關蛋白的表達會促進乙肝肝纖維化的進展[10]。總而言之，乙肝患者體內的乙肝病毒可直接或間接對肝纖維化產生促進作用。

2 相關細胞因子對肝纖維化的影響

人體內存在較多的細胞因子，比如生長因子、炎癥因子等，隨著對乙肝肝纖維化研究的深入，相關細胞因子在肝纖維化發展中的作用也逐漸得到重視，具體表現如下。

2.1 白細胞介素 白細胞介素是一類細胞因子，包含了多種類型，典型的比如白細胞介素-10（IL-10）、IL-17、IL-23等[11]。從免疫機制方面分析乙肝肝纖維化，人體在感染乙肝病毒后，可刺激機體出現免疫活化、誘導免疫系統產生相關的免疫因子。前面提到過，免疫系統對乙肝病毒有一定的清除作用，免疫應答期間會釋放炎癥因子，典型的就是白細胞介素，這些炎癥因子對肝臟也會產生一定的刺激作用[12]。如IL-17為促炎癥細胞因子，能夠對體內炎癥因子發揮激活與促進作用，間接通過其他炎癥因子加速對肝臟的損害，引起肝細胞損傷、壞死，表現為肝功能下降。有資料研究后顯示，IL-10同乙肝患者體內乙肝病毒水平、肝功能指標存在正相關[13]。不同研究從多角度表明白細胞介素在乙肝肝纖維化方面的作用，但是因為白細胞介素類型較多，需要進一步加大研究。

2.2 轉化生長因子 轉化生長因子β1（TGF-β1）是一種同多種上皮性腫瘤生長有關的多肽性細胞生長負調控因子，根據目前對TGF-β1的分析，人體不同病理生理過程都與TGF-β1有關，比如創傷、炎癥。近年來研究發現TGF-β1同較多器官纖維化的發生與發展存在一定關系[14]。乙肝肝纖維化中，TGF-β1可促進細胞外基質的合成，同時對細胞外基質的降解有抑制作用，TGF-β1能夠激活肝星狀細胞。部分學者研究發現人體在肝臟損傷的情況下，TGF-β1水平會升高，分析可能與基因調控存在關聯[15]。

2.3 堿性成纖維細胞生長因子 人堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）在乙肝肝纖維化病情進展方面也具有一定的作用[16-17]。人體內較多細胞的生長、細胞分化、細胞凋亡等都會受到bFGF的調節作用，細胞外基質會促進細胞外基質的合成，對肝纖維化的發生、進展產生促進作用。有學者研究發現bFGF以及轉化生長因子β與乙肝患者肝纖維化程度存在正相關，乙肝患者病情加重的情況下bFGF以及轉化生長因子β水平也在不斷提高[18]。

2.4 γ干擾素誘導蛋白10（IP-10） IP-10唯一受體為CXCR3，文獻認為CXCR3在乙肝相關原發性肝癌組織中呈低表達，原發性肝癌組織中CXCL10、CXCR3高表達對原發性肝癌的術后生存有利。慢性乙型肝炎的免疫病理損傷同IP-10以及CXCR3之間的作用有關[19]。乙肝患者的肝臟長時間受到炎癥細胞的浸潤作用，引起IP-10以及CXCR3存在高表達，而IP-10水平在較高的情況下會對單核細胞淋巴細胞進行激活，使其向著肝臟定向移動，活化細胞能夠持續分泌趨化因子，形成一種惡性循環，造成肝臟內聚集的介導淋巴細胞不斷增加，介導淋巴細胞因子會分泌驗證遞質，對肝臟造成損傷，逐步加重肝纖維化[20]。

2.5 血小板衍生生長因子BB（PDGF-BB） 肝星狀細胞在不同慢性肝病的肝纖維化過程中都具有一定的作用，相關研究指出，肝星狀細胞的趨化作用同PDGF-BB有關[21-22]。肝臟損傷并在刺激作用下會產生炎癥，浸潤炎性細胞會產生PDGF-BB，肝臟在損傷-修復反應介導下出現肝纖維化以及肝纖維化病情的加重。有學者研究后發現慢性乙肝患者在病情加重、肝纖維在進展的情況下，PDGF-BB水平不斷升高，且PDGF-BB同肝功能存在相關性[23]。

3 肝纖維化藥物治療

肝纖維化的發生主要為乙肝病毒感染所致，因此抗病毒治療是治療肝纖維化的病因治療。有效的抗乙肝病毒治療能夠降低患者體內的病毒載量，減少病毒進一步對肝細胞的破壞，阻止肝纖維化進程。甚至，有效的抗病毒治療可部分逆轉肝纖維化病生理進程[24-25]。有效的抗乙肝病毒治療藥物包括干擾素和核苷類似物兩大類。干擾素包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素。聚乙二醇干擾素為長效制劑，可7天應用一次。核苷類似物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定等，臨床療效確切，但長期應用均具有一定的副作用。此外，其他中藥制劑在抗肝纖維化方面也具有一定療效，相關文獻報道其可延緩肝纖維發展為肝硬化的進程[26]。

4 總結與展望

乙肝相關性肝纖維化的病情發展與較多作用機制有關，目前研究顯示乙肝相關性肝纖維化進展同乙肝病毒水平、相關細胞因子有關，不同作用下的炎癥損傷-修復反應、細胞因子分泌與趨化作用等都是肝纖維化發生并進展為肝硬化的可能機制。當然實際肝纖維化病理機制較復雜，還需要不斷地加大研究。