低谷氨酰轉移酶水平膽道閉鎖與肝內膽汁淤積癥患兒臨床特征比較

殷春蘭，趙瑞芹，付海燕，白革蘭，李海花，石偉娜，程麗娟，賈霄云，李桂桂，趙世光，李曉雷，殷潤開

膽道閉鎖(BA)是一種病因不明累及肝內、外膽管的閉塞性病變，導致膽汁淤積及進行性肝纖維化直至肝硬化。BA以外科治療為主，早期手術治療可提高自體肝臟的長期存活率[1-2]，如未能及時治療，可導致膽汁性肝硬化，而最終因肝衰竭死亡。故早期識別BA，降低BA手術日齡，對改善預后至關重要。谷氨酰轉移酶(GGT)升高被認為是BA區別于其他嬰兒期黃疸的重要特征。AGIN等[3]報道GGT增高合并白陶土樣便患者B超提示膽囊較小或缺失可協助擬診BA。TANG等[4]發現85%的BA患兒GGT>300 U/L。然而在實際臨床工作中，GGT水平較低但術中探查仍診斷為BA的患兒不在少數，因術前GGT水平較低易被誤診。本文回顧分析這部分患兒的臨床特征，與診斷肝內膽汁淤積癥(IHC)患兒進行比較，以尋找具有診斷價值的臨床及生化指標。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月—2020年2月我院術前低GGT水平(51～285 U/L)BA患兒71例作為BA組，另選取同一時期IHC患兒62例(GGT水平24～267 U/L)作為IHC組。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2納入及排除標準 ①納入標準：觀察組：經術中膽道造影證實為BA；術前GGT水平<300 U/L；初次就診，未經其他治療。對照組：生后皮膚及鞏膜黃染消退延遲，尿色加深；總膽紅素(TBIL)≤85.5 μmol/L，且直接膽紅素(DBIL)≥17.1 μmol/L，或血清TBIL>85.5 μmol/L且血清DBIL≥20% TBIL；GGT<300 U/L；除外BA；除外肝前性黃疸及膽總管囊腫、膽石癥、肝膽腫瘤等梗阻性黃疸；初次就診，未經其他治療。②排除標準：臨床資料不全；患兒監護人拒絕簽署知情同意書。

1.3觀察指標 ①患兒性別、年齡、黃疸出現時間及大便顏色、尿色等一般臨床資料；②患兒生化指標，如丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、TBIL、DBIL、GGT、總膽汁酸(TBA)等；③繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT對BA和IHC的鑒別診斷價值。

2 結果

2.1一般資料比較 BA組黃疸出現時間早于IHC組、白陶土樣便所占比例高于IHC組(P<0.05，P<0.01)。見表1。

表1 低谷氨酰轉移酶水平BA與IHC患兒一般資料比較

2.2實驗室指標比較 BA組TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT水平均顯著高于IHC組(P<0.05，P<0.01)。見表2。進一步分析2組GGT水平構成比，IHC組GGT<100 U/L患兒構成比顯著高于BA組，IHC組GGT 200～300 U/L患兒構成比顯著低于BA組(P<0.01)。見表3。

表2 低谷氨酰轉移酶水平BA與IHC患兒實驗室指標比較

表3 低谷氨酰轉移酶水平BA與IHC患兒不同GGT水平比例(例，U/L)

2.3ROC曲線分析TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT對BA與IHC的鑒別診斷價值 ROC曲線顯示，在鑒別診斷BA與IHC中，TBIL的曲線下面積(AUC)最大，為0.807，特異度最高，為72.6%；DBIL敏感度最高，為85.9%；GGT的AUC、敏感度和特異度分別為0.728、69.0%和69.4%。當TBIL最佳截斷值為150.6 μmol/L時，診斷敏感度和特異度分別為83.1%和72.6%；當DBIL最佳截斷值為113.0 μmol/L時，診斷敏感度和特異度分別為85.9%和62.9%。見圖1。

3 討論

BA是嬰幼兒阻塞性黃疸最常見病因，因肝內外膽管阻塞而致膽汁淤積進行性加重，如不治療或診治不及時，大多數患兒會在1年內因肝衰竭而亡。BA在美國發病率約為0.7/10 000[5]，新西蘭約為1/9181[6]，我國臺灣地區約為1.51/10 000[7]。目前肝門空腸吻合術(Kasai手術)是該病除肝移植外的唯一治療方式，大多數患兒可通過Kasai手術重建膽汁流，多數觀點認為Kasai手術最佳時機是生后45～60 d，日齡>90 d的患兒手術效果及預后較差[1-2,8]，故早期篩查并及時診斷至關重要。但BA的早期診斷較為困難，診斷“金標準”是剖腹探查或腹腔鏡術中膽管造影，因均為有創性檢查，導致家長在疾病早期接受度不高，從而延誤疾病的診治。

圖1 TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT對BA和IHC鑒別診斷的ROC曲線

多項研究認為，GGT顯著升高對BA的鑒別診斷具有重要作用[9-10]。有研究報道，GGT≥300 U/L可作為BA的診斷標準，特異度高達98.1%[4]，但臨床發現很多GGT水平很低的BA病例，因疾病早期GGT水平不高，易誤診為膽汁淤積性肝病等其他疾病，等確診時患兒已錯失最佳手術時機。

本研究BA組白陶土樣便所占比例高于IHC組，提示BA與IHC的臨床特征有一定差異。BA患兒因先天性膽道發育異常致膽紅素及膽汁酸等排泄障礙，在腸道不能正常形成糞膽原，故隨著病情發展，黃疸加重，逐漸出現白陶土樣便。而IHC患兒因感染、膽紅素代謝酶等異常導致不同程度肝內膽汁淤積，但其膽道系統發育正常，存在正常排泄途徑，故多不出現白陶土樣便。基于此，便比色卡被用于早期BA篩查，因便捷、有效獲得廣泛認可。GU等[11]研究顯示:便比色卡診斷BA的敏感度、特異度分別為77.0%和99.9%，但在實際操作中易出現假陰性結果，原因為嬰兒白色便多和深色尿液混在一起，易被染色不易鑒別。本研究發現BA組黃疸出現時間早于IHC組，提示BA患兒發病年齡更早，值得注意的是2組首次來我院就診年齡(BA組平均58.2 d、IHC組平均57.3 d)均遠遲于發病年齡，考慮原因可能與家長對嬰兒黃疸重視不夠、基層醫生對BA認識不足有關。

血清學指標是臨床診斷BA的重要指標，本研究2組TBIL、DBIL、ALT、AST、GGT、TBA水平均高于正常值，提示膽紅素代謝異常或排出受阻導致膽汁淤積，BA組TBIL、DBIL、GGT、ALT、AST水平均高于IHC組。通過ROC曲線分析發現，在BA和IHC鑒別診斷中，TBIL、DBIL AUC分別為0.807、0.769，診斷價值最高。IHC組GGT<100 U/L患兒構成比顯著高于BA組，提示當GGT<100 U/L時發生BA的可能性很小。根據ROC曲線計算TBIL和DBIL的最佳截斷值，TBIL≥150.6 μmol/L時診斷敏感度為83.1%，特異度為72.6%，當DBIL≥113.0 μmol/L時診斷敏感度為85.9%，特異度為62.9%。TBIL、DBIL是反映膽紅素代謝及肝臟膽汁排泄、淤積、分泌功能的指標。HARPAVAT等[12]表明，血清結合膽紅素用于篩查新生兒肝病的敏感度和特異度分別為100.0%和98.2%。本研究BA組ALT和AST水平顯著高于IHC組，但進一步評價其診斷價值時發現ALT、AST診斷敏感度、特異度、AUC均較低，故認為其診斷準確性較低。ALT、AST可反映肝細胞受損情況。本研究表明BA組導致肝細胞受損程度較IHC組嚴重。

綜上，低GGT水平的BA占有相當比例，GGT<300 U/L的BA與IHC臨床表現及實驗室指標具有一定差異，通過仔細詢問病史、查體及實驗室檢查有助于BA與IHC的鑒別診斷，其中白陶土樣便、TBIL及DBIL對BA和IHC鑒別診斷價值更大。