含硼替佐米PAD、PCD、VRD方案治療初治多發性骨髓瘤的效果及對細胞免疫指標、安全性的影響

陶 鐘，朱熙君，劉應彬

多發性骨髓瘤是漿細胞異常增生所致的惡性腫瘤，好發于中老年人，以骨髓內漿細胞克隆性增殖，導致溶骨性骨骼破壞，并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特征[1]。多發性骨髓瘤起病緩慢，早期多無特異性癥狀，病情進展可導致相關組織或器官受損。對于多發性骨髓瘤臨床常采用化療的方法，但傳統化療方案療效較差，中位生存時間不超過4年[2]。近年，隨著自體干細胞移植技術的不斷進步，免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑等藥物應用，有效提高了患者生存率[3]。硼替佐米是蛋白酶體抑制劑，目前在初治或復發難治性骨髓瘤中已被廣泛應用，且多種含硼替佐米化療方案可提高患者近期療效，延長生存期[4]。鑒于此，本研究收集不同含硼替佐米化療方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床資料，對其臨床效果及對細胞免疫指標、安全性的影響進行總結。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月—2019年12月我院收治的78例多發性骨髓瘤。①納入標準：均符合多發性骨髓瘤相關診斷標準[5]；均為初診患者；精神狀態正常，依從性良好；無其他臟器惡性疾病。②排除標準：臨床資料缺損或丟失；無法耐受化療者；全身狀況差及合并其他重大系統性疾病；合并糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎等慢性疾病。按不同化療方案將患者分為VRD(硼替佐米+來那度胺+地塞米松)組26例、PCD(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)組18例、PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)組34例。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 ①PAD組：給予PAD化療方案，第1、4、8、11天給予硼替佐米(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20170016)1.3 mg/(m2·d)靜脈推注；第1～4天給予阿霉素10 mg/(m2·d)靜脈滴注；第1～4、8、11天給予地塞米松20 mg/d靜脈滴注。②PCD組：給予PCD化療方案，硼替佐米用法用量同PAD組，第1、4、8、11天給予環磷酰胺400 mg/(m2·d)靜脈滴注；第1～2、4～5、8～9、11～12天給予地塞米松20 mg/d靜脈滴注。③VRD組：給予VRD化療方案，硼替佐米用法用量同PAD組，第1～14天給予來那度胺20 mg/d口服；第1、8、15天給予地塞米松40 mg/d靜脈滴注。3組均以21 d為1個療程，治療至少6個療程。

1.3觀察指標

1.3.1近期臨床療效：按國際抗癌協會制定的腫瘤緩解標準評估[6]：①完全緩解為腫瘤消失，血尿相關指標為陰性，骨髓內漿細胞<5%；②部分緩解為腫瘤縮小>50%，血清M蛋白量降低50%以上；③穩定為腫瘤縮小<50%；④惡化為腫瘤增大至少25%或出現新病變。總有效率=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總例數×100%。

1.3.2細胞免疫指標：治療前后抽取兩組空腹外周靜脈血2 ml，置于抗凝管中，24 h內染色處理，在另一抗凝管中加入20 μl T淋巴細胞亞群試劑與50 μl抗凝全血，混勻，暗置15 min，加入10倍稀釋FACS溶血素450 μl，溫室暗處靜置反應15 min。1 h內采用美國BD公司生產的流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及調節性T淋巴細胞(Treg)水平。

1.3.3不良反應：比較3組周圍神經病變、肺部感染、血小板減少、白細胞減低、消化道反應、皰疹等不良反應發生情況。

1.3.4遠期生存情況：對患者進行1～20個月電話或門診隨訪(隨訪截止時間2021年8月)。根據患者隨訪資料，計算總生存率(從確診至患者死亡或者末次隨訪時間)和無進展生存率(一線治療開始至疾病進展或者患者死亡的時間)。

1.4統計學方法 本研究采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，比較采用F檢驗或t檢驗；計數資料以率(%)表示，比較行χ2檢驗；α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1近期臨床療效比較 VRD組完全緩解9例、部分緩解10例、穩定4例、惡化3例，總有效率為88.46%。PCD組完全緩解6例、部分緩解3例、穩定2例、惡化7例，總有效率為61.11%。PAD組完全緩解8例、部分緩解9例、穩定4例、惡化13例，總有效率為61.76%。VRD組總有效率高于PCD組和PAD組(P<0.05)；但PCD組與PAD組總有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2細胞免疫指標比較 治療后，3組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及Treg水平均較治療前增高(P<0.05)；但治療后3組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.3不良反應發生率比較 VRD組周圍神經病變發生率明顯高于PCD組和PAD組(P<0.05)；但PCD組與PAD組比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組肺部感染、血小板減少、白細胞減低、消化道反應及皰疹發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。上述不良反應經對癥處理后癥狀均有所緩解或恢復。

2.4遠期生存情況比較 VRD組總生存率、無進展生存率分別為80.77%、38.46%，PCD組分別為72.22%、27.78%，PAD組分別為70.59%、26.47%；3組總生存率、無進展生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

多發性骨髓瘤主要起源于骨髓中漿細胞，可損傷相關靶器官，誘發腎性貧血、感染、溶骨性破壞等。若不及時治療，會導致骨組織嚴重損傷。臨床治療多發性骨髓瘤的主要方法為自體干細胞移植，但大部分患者因年齡較大，而不適于該方法治療，另外新藥物的研發亦使得該病治療更為有效[7]。烷化劑是治療多發性骨髓瘤的常用藥物，但療效較差，且毒副作用大，近年來，隨著免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑等的應用，大大提高了患者預后生存質量[8]。硼替佐米是可逆性的蛋白酶體抑制劑，可通過結合蛋白酶活性位點，避免泛素化蛋白降解，進而發揮抗腫瘤作用。研究發現，以硼替佐米為基礎的聯合化療方案可提高多發性骨髓瘤治療效果，具有很好的協同及延長生存期作用[9]。

臨床最早報道聯合化療方案為硼替佐米聯合地塞米松，根據藥物作用的細胞及分子機制，大量學者逐步在原有化療方案基礎上增加不同藥物，形成PAD、PCD、VRD等方案，但各方案臨床療效、不良反應等報道不一[10]。本研究發現，與PAD、PCD組比較，VRD組近期療效更好，與ARAI等[11]研究結果相符。羅泉芳等[12]報道，亦發現硼替佐米等三藥聯合療效明顯優于兩藥聯合，其中PAD、PCD療效比較無顯著差異。本研究與上述報道相符，但有效率略高于上述文獻，其原因可能與納入樣本量偏小，且均為初治病例有關。

多發性骨髓瘤病情發生、發展與T淋巴細胞亞群失衡有關，CD4+/CD8+、Treg水平下降，可抑制患者細胞免疫功能，而Treg屬于調節性T淋巴細胞，具有誘導免疫、免疫抑制作用[13]。本研究中，治療后，3組細胞免疫功能均明顯改善，但治療后組間比較無差異。說明以硼替佐米為基礎的聯合化療方案均可有效改善患者免疫功能。推測其原因可能為硼替佐米解除了機體免疫抑制的微環境，進而降低腫瘤負荷，改善機體免疫功能[14]。此外，本研究發現，VRD組周圍神經病變發生率最高，其余不良反應與PCD組、PAD組比較無差異；進一步比較3組總生存率、無進展生存率發現，組間亦無差異，與張婷等[15]報道相符。

綜上所述，含硼替佐米PAD、PCD、VRD方案治療初治多發性骨髓瘤均具有一定療效，以VRD方案更為突出，但需注意周圍神經病變等不良反應。