化療栓塞術(shù)聯(lián)合微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌患者血清FT3、rT3、VEGF水平變化及意義

陳 英，露 娜，德 欽，鄭 靜

原發(fā)性肝癌是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，與病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素等密切相關(guān)[1]。由于肝癌早期癥狀不明顯，70%～80%的患者就診時(shí)已至中晚期，無法接受肝癌切除術(shù)治療[2]。介入治療、高強(qiáng)度聚焦超聲等成為治療中晚期肝癌的主要方式。高強(qiáng)度聚焦超聲的原理是將體外低能量的超聲波聚焦于靶區(qū)某一焦點(diǎn)，使焦點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，由點(diǎn)及面消融整個(gè)腫瘤病灶[3]。微泡造影劑常用來輔助超聲診斷，提高造影靈敏度。有研究證實(shí)，應(yīng)用微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療婦科腫瘤可提高腫瘤消融率，增加臨床獲益[4]。另外，臨床發(fā)現(xiàn)肝癌患者常伴有不同程度的甲狀腺激素變化，如游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)等[5]，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，在一定程度上影響患者康復(fù)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與腫瘤血管形成密切相關(guān)，與肝癌預(yù)后也有一定關(guān)聯(lián)[6]。本研究探討化療栓塞術(shù)聯(lián)合微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌患者血清FT3、rT3、VEGF水平變化及意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年6月我院收治的原發(fā)性肝癌64例為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，均為肝細(xì)胞癌；臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期，無手術(shù)適應(yīng)證或不耐受肝癌手術(shù)者；患者自愿接受高強(qiáng)度聚焦超聲治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并大量腹水，超過1000 ml者；合并心、肺、腦、腎、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)疾病者；微泡造影劑過敏者；有高強(qiáng)度聚焦超聲禁忌證，如心律失常、凝血功能障礙、臟器功能衰竭等。根據(jù)患者治療意愿非隨機(jī)化分組，30例接受高強(qiáng)度聚焦超聲治療設(shè)為對(duì)照組，34例接受微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療設(shè)為觀察組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。選取同期30例體檢健康者為健康組，排除肝臟、惡性腫瘤、甲狀腺在內(nèi)的任何疾病。

1.2方法 觀察組與對(duì)照組均給予化療栓塞術(shù)治療，經(jīng)股動(dòng)脈插管至肝動(dòng)脈后注入罌粟乙碘油注射液5～10 ml和注射用鹽酸表柔比星20～50 mg。同時(shí)給予一般治療，包括保肝藥物、對(duì)癥治療、營(yíng)養(yǎng)支持及積極鎮(zhèn)痛。在化療栓塞術(shù)治療后1周對(duì)照組接受高強(qiáng)度聚焦超聲治療，觀察組接受微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療。應(yīng)用HIFUNIT9000高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療儀，治療功率起始200 W，若在治療過程中未出現(xiàn)灰度變化，功率逐漸提高至300 W，最大不超過400 W。超聲頻率為3.5～5.0 MHz，焦距區(qū)域大小為3 mm×8 mm，掃描時(shí)以點(diǎn)掃描為主，由點(diǎn)到線、由線到面、由面到體，當(dāng)病灶整體被灰度覆蓋即可結(jié)束治療。超聲脈沖時(shí)間為100～200 ms，超聲脈沖間隔時(shí)間為200～400 ms。觀察組在高強(qiáng)度聚焦超聲治療前30～60 min靜脈注射微泡造影劑六氟化硫(Sonovue SF6，意大利BRACCO公司)25 mg加入0.9%氯化鈉注射液5 ml震蕩混勻，使凍干粉末完全溶解，再取2 ml微泡懸濁液+18 ml 0.9%氯化鈉注射液經(jīng)股動(dòng)脈插管注入肝動(dòng)脈，后續(xù)高強(qiáng)度聚焦超聲治療同上。所有患者治療2個(gè)療程，每個(gè)療程間隔6～8周，然后根據(jù)效果酌情增加治療次數(shù)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效[8]：療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2血清FT3、rT3、VEGF檢測(cè)：患者于治療前后分別采集靜脈血，離心分離血清。血清FT3、rT3以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定,血清VEGF以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

1.3.3并發(fā)癥：觀察治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3.4隨訪情況：所有患者治療后隨訪1～2年，每3個(gè)月通知患者來院復(fù)查1次，每個(gè)月電話隨訪1次，記錄患者生存期。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組完全緩解16例，部分緩解14例，穩(wěn)定4例，總有效率為88.24%；對(duì)照組完全緩解10例，部分緩解14例，穩(wěn)定5例，進(jìn)展1例，總有效率為80.00%。觀察組與對(duì)照組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2肝癌組治療前與健康組血清FT3、rT3、VEGF水平比較 肝癌組治療前血清FT3水平低于健康組，血清rT3、VEGF水平高于健康組(P<0.01)。見表1。

表1 原發(fā)性肝癌治療前和體檢健康者

2.3觀察組與對(duì)照組治療前后血清FT3、rT3、VEGF水平比較 與治療前比較，觀察組與對(duì)照組治療后血清FT3水平明顯升高，血清rT3、VEGF水平明顯降低(P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療原發(fā)性肝癌兩組治療前后血清FT3、rT3、VEGF水平比較

2.4并發(fā)癥比較 治療后，觀察組發(fā)生皮膚輕度灼傷和軟組織水腫13例(38.24%)，肝區(qū)疼痛5例(14.71%)，發(fā)熱及反應(yīng)性胸腔積液各1例(2.94%)；對(duì)照組發(fā)生皮膚輕度灼傷和軟組織水腫10例(33.33%)，肝區(qū)疼痛6例(20.00%)，發(fā)熱2例(6.67%)，反應(yīng)性胸腔積液1例(3.33%)。兩組均未發(fā)生腹腔出血、肝破裂、肝衰竭、腹腔臟器損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5預(yù)后生存分析 治療后均隨訪1～2年，截止時(shí)間為2020年5月，觀察組中位生存期為11.5(7.2～20.6)個(gè)月，死亡22例，存活12例；對(duì)照組中位生存期為8.1(5.5～19.7)個(gè)月，死亡24例，存活6例。兩組累積生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 不同方法治療原發(fā)性肝癌兩組的累積生存曲線

3 討論

高強(qiáng)度聚焦超聲是一種治療良性或惡性實(shí)體腫瘤的非創(chuàng)傷性局部療法，利用超聲準(zhǔn)確定位病灶，將低能量的超聲波匯聚至腫瘤某焦點(diǎn)，超聲波在高聚焦下具有較高的熱效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凝固性壞死，從而達(dá)到治療腫瘤的目的[9]。研究表明，高強(qiáng)度聚焦超聲治療肝癌效果顯著，腫瘤消融有效率達(dá)90%以上，治療后甲胎蛋白水平明顯下降，對(duì)于鄰近肝門靜脈大血管、膽囊、肝膽管等困難部位的肝癌結(jié)節(jié)也有滿意效果[10]。隨著新型微泡造影劑的研發(fā)，微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲在臨床上的應(yīng)用得到推廣，張璐等[11]研究顯示，在高強(qiáng)度聚焦超聲中使用微泡造影劑可起到增效作用，能精準(zhǔn)、高效的消融腫瘤，還有利于降低超聲輻射劑量、縮短超聲治療時(shí)間、減少皮膚灼傷、水腫、疼痛等不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組、對(duì)照組治療總有效率分別為88.24%和80.00%，觀察組中位生存期11.5個(gè)月略長(zhǎng)于對(duì)照組的8.1個(gè)月，提示微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲可提高臨床療效，延長(zhǎng)生存期，增加臨床獲益。黃利輝[12]研究也顯示，微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲有效性高，安全性好。本研究使用的Sonovue SF6微泡造影劑直徑僅為2.5 μm，含有氣泡的液體可以增強(qiáng)超聲波的強(qiáng)散射，增強(qiáng)超聲血流信號(hào)靈敏度，提高超聲圖像的清晰度和分辨率，對(duì)微小病灶的超聲定位更加精準(zhǔn)，從而提高了腫瘤的消融率，這或許是微泡造影劑增加高強(qiáng)度聚焦超聲治療效果的主要原因。

在臨床上，肝臟疾病患者常伴隨甲狀腺激素水平變化。rT3在病毒性肝炎、肝硬化患者中顯著升高，有研究顯示，rT3可預(yù)測(cè)肝硬化患者預(yù)后，rT3高水平表示肝功能差、預(yù)后不佳，T3/rT3比值越低表示肝功能損傷越嚴(yán)重[13]。肝癌患者甲狀腺激素變化的可能機(jī)制為：①肝臟是制造甲狀腺激素結(jié)合蛋白的重要器官，甲狀腺素(T4)脫碘需要5-脫碘酶輔助，而肝癌抑制了5-脫碘酶活性，干擾了下丘腦-垂體-甲狀腺軸分泌系統(tǒng)，影響了T4在肝臟、腎臟、垂體等組織中經(jīng)5-脫碘酶脫碘，從而導(dǎo)致T3形成減少，rT3增多；②胸腺、骨髓等免疫器官及淋巴細(xì)胞存在甲狀腺激素受體，甲狀腺激素能調(diào)控機(jī)體免疫功能，機(jī)體免疫力與甲狀腺激素相互影響。肝癌患者大多由病毒性肝炎發(fā)展而來，而病毒性肝炎會(huì)影響機(jī)體免疫功能，負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用下血清FT3、FT4水平下降。本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌患者治療前的血清FT3水平低于健康組，血清rT3水平高于健康組；治療后的血清FT3水平明顯升高，血清rT3水平明顯降低。高強(qiáng)度聚焦超聲治療后，大部分肝癌患者達(dá)到完全或部分緩解，患者的甲狀腺激素水平趨于正常。

肝癌的發(fā)生發(fā)展離不開腫瘤血管生成，VEGF是促進(jìn)血管生成的重要因子，通過VEGF-1和VEGF-2特異性受體，激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，生成大量腫瘤微血管，為腫瘤細(xì)胞增殖提供更多的血液及營(yíng)養(yǎng)，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)。也有研究報(bào)道，VEGF高表達(dá)肝癌患者的預(yù)后較差，也容易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[14]。本研究顯示，原發(fā)性肝癌患者治療前的血清VEGF水平高于健康組，治療后的血清VEGF水平明顯降低。這說明高強(qiáng)度聚焦超聲治療后，大部分原發(fā)性肝癌患者達(dá)到完全或部分緩解，腫瘤血管生成被抑制，血清VEGF水平下降趨于正常。

綜上所述，化療栓塞術(shù)聯(lián)合微泡造影劑結(jié)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌可提高臨床療效，延長(zhǎng)生存期。血清FT3、rT3、VEGF水平變化與肝癌患者預(yù)后相關(guān)，可以作為肝癌治療效果評(píng)價(jià)的輔助參考指標(biāo)。