HER-2、PGⅡ及Sema4D蛋白在胃癌中的表達及與病情、預后的關系

談 理，楊洪光，鄭 波，楊曉瑜

胃癌是消化道常見惡性腫瘤，具有高發病率、病死率，且近年發病率呈逐漸上升趨勢[1]。早期胃癌癥狀多不典型，大多數患者就診時已處于中晚期，雖可通過手術、放化療等方法治療，但效果仍不理想，患者遠期生存率較低。人表皮生長因子受體-2(HER-2)基因擴增可使酪氨酸激酶活性增強，隨后通過多種途徑作用影響細胞轉化、增殖及凋亡過程，在腫瘤發生、發展中具有重要作用[2]。血清胃蛋白酶原(PG)可反映胃黏膜形態及功能，其中PGⅡ與胃底黏膜病變具有較高的相關性[3]。軸突導向因子4D(Sema4D)為促血管新生因子[4]。本研究通過分析胃癌組織中HER-2、PGⅡ及Sema4D蛋白表達情況，探討上述因子與病情、預后的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2018年10月—2020年12月收治的104例胃癌臨床資料。納入標準：經手術病理檢查確診為胃癌；入組前未行放化療及生物免疫治療者；未合并胃部其他病變者；臨床資料齊全。排除標準：伴其他臟器疾病者；伴先天性免疫性疾病者；癡呆、癲癇等特殊人群；不配合檢查者。

1.2研究方法 ①切片來源及處理：收集104例術后癌組織及距瘤體5 cm以上的正常組織。各組織標本脫水、4%甲醛固定、二甲苯透明，常規石蠟包埋，5 μm連續切片。采用免疫組織化學染色法檢測HER-2、PGⅡ及Sema4D表達。②結果判定[4]：0分為無色，1分為淡黃色，2分為棕黃色，3分為黃褐色；每張切片取5個高倍視野，無陽性細胞為0分，陽性細胞<10%為1分，陽性細胞10%～50%為2分，陽性細胞50%～75%為3分，陽性細胞>75%為4分。兩類評分相乘總分<3分為陰性。

1.3觀察指標 ①比較癌組織及癌旁正常組織HER-2、PGⅡ及Sema4D表達情況；②分析胃癌組織HER-2、PGⅡ及Sema4D表達與病理學特征的關系；③門診或電話隨訪1年(隨訪截至2021年12月)，分析患者預后情況及預后影響因素。

2 結果

2.1癌組織及癌旁正常組織HER-2、PGⅡ及Sema4D表達比較 胃癌組織HER-2、Sema4D陽性表達率明顯高于癌旁正常組織，PGⅡ陽性表達率低于癌旁正常組織(P<0.01)。見表1。

表1 104例胃癌患者癌組織及癌旁正常組織HER-2、PGⅡ及Sema4D陽性表達情況比較[例(%)]

2.2胃癌組織HER-2、PGⅡ及Sema4D表達與病理學特征的關系 低分化、有淋巴結轉移、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期者HER-2、Sema4D陽性表達率顯著高于中高分化、無淋巴結轉移及臨床分期Ⅰ～Ⅱ期者，PGⅡ陰性表達率高于中高分化、無淋巴結轉移及臨床分期Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 104例胃癌患者胃癌組織HER-2、PGⅡ及Sema4D表達與病理學特征的關系(例)

2.3不同預后胃癌患者HER-2、PGⅡ及Sema4D表達比較 經隨訪，患者死亡21例，生存83例。死亡組HER-2、PGⅡ、Sema4D陽性表達分別為20、0、20例，生存組分別為13、17、57例。死亡組中HER-2、Sema4D陽性表達率明顯高于生存組，PGⅡ陽性表達率低于生存組(P<0.05，P<0.01)。

2.4胃癌患者預后影響因素分析 淋巴結轉移、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、低分化、HER-2陽性表達、PGⅡ陰性表達及Sema4D陽性表達為胃癌患者預后的獨立危險因素(P<0.01)。見表3。

表3 胃癌患者預后的影響因素分析

3 討論

胃癌是臨床常見的惡性腫瘤，病灶遠處轉移、復發是導致胃癌患者死亡的主要原因，亦是影響臨床療效及預后的關鍵。

HER-2主要參與細胞生長、增殖及分化等過程，可促使蛋白過度表達，進而產生異型增生，與腫瘤進展相關[5]。正常情況下HER-2處于非激活狀態，當受到某些致癌因素作用后表達激活，促使細胞發生惡性轉化[6]。研究表明，HER-2在乳腺癌、胃癌等多種惡性疾病中異常表達，并與疾病發生、發展密切相關[7]。發生了腺體上皮細胞萎縮等病理改變的胃黏膜組織，PGⅡ分泌功能減退，血清PGⅡ水平明顯下降[8]。PGⅡ在胃癌組織中低表達，可能與腫瘤發生、發展及轉移有關[9]。研究顯示Sema4D在神經系統、免疫系統、血管發生及腫瘤侵襲轉移等方面起重要作用[10]。MIFTAHUSSURUR等[11]發現，Sema4D對腫瘤血管生成起關鍵作用，可增加腫瘤細胞成瘤性，在缺乏Sema4D的微環境中，腫瘤細胞成瘤性及侵襲轉移能力嚴重減弱。

本研究結果發現癌組織中HER-2、Sema4D陽性表達率顯著高于癌旁正常組織，PGⅡ陽性表達率低于癌旁正常組織。同時發現，上述因子表達在不同組織分化程度、臨床分期及淋巴結轉移患者中存在顯著差異，表明HER-2、PGⅡ及Sema4D表達可能與胃癌惡性生物學行為有關，并參與了腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移。有報道顯示，HER-2、PGⅡ及Sema4D表達與惡性腫瘤預后有關，其主要通過影響腫瘤侵襲轉移能力及細胞敏感性，進而影響患者預后[12]。本研究結果亦顯示，HER-2、PGⅡ及Sema4D均是胃癌患者預后的危險因素，推測原因為HER-2、PGⅡ及Sema4D可通過細胞外信號調節激酶途徑誘導血管內皮細胞增殖、遷移與激活，導致腫瘤血管持續生成，增加血管通透性，進而影響患者預后[13]。

綜上，HER-2、PGⅡ及Sema4D在胃癌組織中異常表達，其表達與腫瘤惡性生物學行為有關，三者有望成為臨床評估患者病情、預后的標志物。