他克莫司聯合糖皮質激素治療過敏性紫癜性腎炎患兒的效果及對免疫功能、血清sICAM-1的影響

張 芳，李海英

過敏性紫癜(HSP)是一種全身過敏性小血管炎，兒童高發，5～12歲為高發年齡，以皮膚紫癜為主要表現，常伴消化道癥狀、關節痛及腎臟損傷，少數可累及神經、呼吸及心血管系統[1]。過敏性紫癜性腎炎(HSPN)是HSP最嚴重并發癥，本質為繼發性腎小球腎炎，常表現為血尿、蛋白尿，部分可伴血壓升高和腎功能不全，約占兒童腎小球疾病的7%[2]。目前，臨床常采用糖皮質激素聯合環磷酰胺治療HSPN，能快速緩解臨床癥狀、延緩及修復腎損傷、改善腎功能，提高生活質量，但因環磷酰胺需靜脈用藥，兒童依從性差，停藥后易復發，使得部分患兒病情改善不明顯[3]。他克莫司是繼環孢素A后研發出的新型強效大環內酯類免疫抑制劑，也屬鈣調磷酸酶抑制劑，可抑制細胞中轉錄因子激活，阻止已聚集的淋巴細胞對炎性細胞的趨化作用，有效抑制機體免疫反應[4]。他克莫司還具有抑制足細胞損傷、穩定足細胞骨架及緩解蛋白尿的作用，遂逐漸用于腎臟疾病的治療并取得一定效果[5]。細胞間黏附分子-1(ICAM-1)主要介導炎性細胞與血管內皮細胞間的黏附作用。有學者發現，血清可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)在HSPN免疫識別和炎癥反應過程中起重要作用[6]。故本研究觀察他克莫司聯合糖皮質激素對HSPN患兒療效、免疫功能及血清sICAM-1的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月—2021年4月我院收治的HSPN患兒84例。納入標準：符合HSPN診斷標準[7]，年齡3～13歲、性別不限，既往無免疫抑制劑或糖皮質激素使用史；腎病理分級為Ⅱ～Ⅲa級；對本研究使用藥物不過敏，患兒家屬簽署知情同意書，臨床資料完整。排除標準：患原發性腎病綜合征、原發性IgA腎病、狼瘡性腎炎等腎疾病者；對本研究使用藥物過敏者；伴嚴重心肝腎肺等臟器器質性疾病者；患惡性腫瘤者；伴凝血功能障礙者；免疫功能低下或合并嚴重感染者。84例據治療方法分為觀察組和對照組，每組42例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組予鈣劑及維生素AD口服，血管緊張素轉化酶抑制劑控制尿蛋白，必要時予護肝、營養心肌、降脂治療，并注意休息。在此基礎上對照組予醋酸潑尼松片聯合環磷酰胺治療，醋酸潑尼松片(裕松源藥業有限公司，國藥準字H41024254)0.5 mg/(kg·d)晨起頓服，后每1～2周減量5 mg，至每日10 mg維持；注射用環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857)750 mg/m2，0.9%氯化鈉注射液100～200 ml稀釋靜脈滴注，每月1次，每月總劑量≤1 g。觀察組予醋酸潑尼松片聯合他克莫司治療，醋酸潑尼松片用法、用量同對照組；他克莫司膠囊(國藥集團川抗制藥有限公司，國藥準字H20083943)0.05 mg/(kg·d)，餐前1 h口服，每日2次，間隔12 h，每月監測血藥濃度維持在4～8 ng/ml。2組均治療3個月。

1.3觀察指標 ①臨床療效[8]:療效分為臨床控制、顯效、有效、無效，總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總例數×100%。②腎功能指標：治療前后分別收集2組24 h尿液及采集靜脈血5 ml，靜置離心(3000 r/min)處理5 min，分離血清，采用全自動生化儀檢測24 h尿蛋白定量、尿β2-微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)和尿素(BUN)。③免疫功能指標:治療前后采集2組清晨空腹靜脈血2 ml，應用流式細胞儀測定CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。④血清sICAM-1:治療前后采集2組清晨空腹肘靜脈血3 ml，靜置離心(3500 r/min)15 min，采用ELISA檢測血清sICAM-1水平。⑤不良反應:觀察治療期間2組不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組臨床控制13例，顯效17例，有效8例，無效4例，總有效率為90.48%；對照組臨床控制8例，顯效9例，有效12例，無效13例，總有效率為69.05%。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2腎功能指標 2組治療后24 h尿蛋白定量、β2-MG、Scr和BUN均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 不同方法治療過敏性紫癜性腎炎2組患兒治療前后腎功能指標比較

2.3免疫功能指標 2組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均較治療前改善，且觀察組改善情況優于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療過敏性紫癜性腎炎2組患兒治療前后免疫功能指標比較

2.4血清sICAM-1水平 治療后2組血清sICAM-1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療過敏性紫癜性腎炎2組患兒治療前后血清sICAM-1水平比較

2.5不良反應 觀察組發生不良反應8例(19.05%)，其中高血壓、心悸、胃腸道反應各2例，脫發、失眠各1例；對照組發生不良反應10例(23.81%)，其中胃腸道反應和脫發各3例，失眠和骨髓抑制各2例。2組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

HSPN是小兒常見繼發性腎小球疾病，本病病程遷延，患兒多伴不同程度腎功能損傷，腎損傷程度決定患兒預后，大多數患兒預后良好，但部分患兒(1.5%～10.0%)預后不良，可發展至ESRD，導致兒童腎衰竭[9]，調查資料顯示因HSPN致小兒慢性腎衰竭率為2.2%[10]。故積極有效治療兒童HSPN，避免進展為ESRD尤為重要。

既往臨床常采用免疫抑制劑聯合糖皮質激素治療HSPN，糖皮質激素具有抗炎和免疫抑制作用，可直接或間接降低IgA合成，減少IgA復合物生成，加速免疫復合物清除，阻止IgA沉積于腎小球毛細血管壁與腎小球系膜，從而減輕炎癥損傷和腎臟負荷[11]。環磷酰胺為免疫抑制劑和細胞毒性藥物，多用于治療自身免疫性疾病，能經抑制機體免疫反應發揮改善腎間質病變作用，并通過抑制核酸復制發揮細胞毒性作用，可有效預防腎組織纖維化[12]。

他克莫司是新型強效大環內酯類免疫抑制劑，也是鈣調磷酸酶抑制劑，可競爭性結合細胞質內結合蛋白，促進B細胞成熟和抗體生成，抑制Th細胞合成釋放γ-干擾素、白細胞介素-2(IL-2)和IL-3，進而阻礙T淋巴細胞活化，發揮良好免疫抑制作用，免疫抑制作用較環孢素A強100倍[13]。此外，他克莫司在免疫反應抑制早期能阻止淋巴細胞聚集減輕炎癥損傷，利于緩解臨床癥狀。本研究發現，觀察組總有效率高于對照組，24 h尿蛋白定量、β2-MG、Scr和BUN低于對照組。提示他克莫司聯合糖皮質激素治療HSPN效果良好，且可明顯改善患兒腎功能。

細胞免疫紊亂在兒童HSPN發病中起重要作用，其中T細胞功能紊亂和Th1/Th2比例失衡等免疫異常應答所致的腎損傷是HSPN的重要發病機制，HSPN患兒會出現CD4+ T細胞降低，CD8+ T細胞增高及CD4+/CD8+降低。本研究顯示，2組治療后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均較治療前改善，且觀察組改善程度優于對照組。提示他克莫司聯合糖皮質激素治療HSPN更有利于提高患兒免疫功能。ICAM-1主要介導炎性細胞與血管內皮細胞間黏附作用，與機體炎癥、免疫、腫瘤侵襲及轉移等病理過程密切相關[14]。正常情況下sICAM-1在健康人群中表達較低甚至檢測不到，而當機體存在上述病理過程時才異常升高。本研究顯示，治療后2組血清sICAM-1水平降低，且觀察組低于對照組。

綜上，他克莫司聯合糖皮質激素治療HSPN患兒效果顯著，能明顯改善患兒腎功能，抑制機體免疫反應，降低血清sICAM-1水平，且安全性較高。