基于線性擬合法對(duì)危重癥患者血壓與譫妄關(guān)系的研究*

李惠萍 郭東英 譚心娟 胡安民

【提 要】 目的 低血壓增加譫妄的發(fā)生率，血壓和譫妄存在J曲線效應(yīng)。本研究探討重癥患者血壓(收縮壓、平均動(dòng)脈壓、舒張壓)與譫妄之間的關(guān)系。方法 應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)集(MIMIC-III 數(shù)據(jù)庫(kù)、MIMIC-IV 數(shù)據(jù)庫(kù)和 eICU 協(xié)作研究數(shù)據(jù)庫(kù))，使用 Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型比較高血壓與無(wú)高血壓對(duì)重癥患者譫妄事件發(fā)生率的影響。使用線性擬合繪制不同收縮壓、平均動(dòng)脈壓、舒張壓對(duì)應(yīng)的譫妄風(fēng)險(xiǎn)比曲線。結(jié)果 研究納入78364 名患者，APACHE-III 評(píng)分中位數(shù)為 39(IQR 28～53)。與非高血壓患者相比，高血壓患者譫妄發(fā)生率更高(OR，1.40；95% CI，1.35～1.46，P<0.001)。不論是否存在高血壓，患者血壓與譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存 U 曲線關(guān)系，在正常血壓范圍內(nèi)譫妄的風(fēng)險(xiǎn)較低。結(jié)論 高血壓是重癥患者發(fā)生譫妄的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。低血壓或高血壓與譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

譫妄是一種以意識(shí)障礙為特征的急性波動(dòng)性精神狀態(tài)改變綜合征，常伴有睡眠-覺(jué)醒周期障礙、注意力缺陷以及認(rèn)知和情緒障礙[1]。譫妄可導(dǎo)致機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、ICU停留時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加、出院后日常生活能力下降、預(yù)后不良[2-4]。早期準(zhǔn)確識(shí)別和糾正導(dǎo)致譫妄的可逆因素尤為重要[5-7]。

現(xiàn)有的研究顯示血壓與術(shù)后譫妄存在相關(guān)性。在圍手術(shù)期，血壓過(guò)低將增加術(shù)后譫妄的發(fā)生率[8-9]，Yang L團(tuán)隊(duì)研究則顯示圍術(shù)期持續(xù)存在高血壓會(huì)增加術(shù)后譫妄的發(fā)生率[10]。

近年來(lái)譫妄在重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)生率逐漸增加，疾病及不適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜藥物可能是其誘因，但血壓是否與重癥患者譫妄發(fā)生相關(guān)尚未完全明確。本研究使用結(jié)構(gòu)化的大數(shù)據(jù)驗(yàn)證高血壓是否增加譫妄的發(fā)生以及血壓與重癥患者譫妄的關(guān)系。

材料與方法

1.資料來(lái)源

本項(xiàng)目納入了三個(gè)不重疊的重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)庫(kù)，包括MIMIC-III重癥數(shù)據(jù)庫(kù)、MIMIC-IV重癥監(jiān)護(hù)數(shù)據(jù)庫(kù)和eICU合作研究數(shù)據(jù)庫(kù)[11-13]。經(jīng)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理審查委員會(huì)與麻省理工學(xué)院共同批準(zhǔn)后，通過(guò)“保護(hù)人類受試者培訓(xùn)”的研究人員方可下載數(shù)據(jù)庫(kù)中已通過(guò)嚴(yán)格去隱私化的患者數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)由作者胡安民提取(證書編號(hào)：26450451)。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入首次進(jìn)入ICU治療的重癥患者；患者存在譫妄評(píng)估記錄；納入有效譫妄評(píng)估前24小時(shí)的患者收縮壓、平均動(dòng)脈壓以及舒張壓值并計(jì)算均值；經(jīng)過(guò)ICD-9編碼(401.0，401.1，401.9，402.00，402.01，402.10，402.11，402.90，402.91，403.00，403.01，403.10，403.11，403.90，403.91，404.00，404.01，404.02，404.03，404.10，404.11，404.12，404.13，404.90，404.91，404.92，404.93，405.01，405.09，405.11，405.19，405.91，405.99，642.22，642.00，642.01，642.02，642.03，642.04，642.10，642.11，642.12，642.13，642.14，642.20，642.21，642.22，642.23，642.24，642.70，642.71，642.72，642.73，642.74，642.90，642.91，642.92，642.93，642.94)確定患者是否具有高血壓病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡小于18歲或大于89歲，ICU住院時(shí)間小于24小時(shí)。

3.研究結(jié)局

主要研究結(jié)果是重癥患者在進(jìn)入ICU后是否發(fā)生譫妄。

4.統(tǒng)計(jì)分析

本次研究連續(xù)性變量的比較采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析，分類資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。存在缺失值的特征變量通過(guò)隨機(jī)森林多重插補(bǔ)算法依次進(jìn)行建模插補(bǔ)[14]。logistic回歸分析高血壓風(fēng)險(xiǎn)因素與譫妄之間的關(guān)系。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，其中多因素的矯正變量包含年齡、性別、心率、血壓、白細(xì)胞、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、尿素和肌酐。使用線性擬合評(píng)估不同血壓值與譫妄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)[15]。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)并通過(guò)多次試驗(yàn)驗(yàn)證，本研究選擇收縮壓120mmHg、平均動(dòng)脈壓105mmHg、舒張壓80mmHg作為參考(HR=1)。數(shù)據(jù)提取與清洗使用PostgreSQL數(shù)據(jù)庫(kù)。原始數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)Figshare在線分享(https：//figshare.com/s/1bdbfb8fa3abe1325738)。本研究采用R 3.6.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析、構(gòu)建模型并評(píng)估。

結(jié) 果

我們篩選出符合條件的危重患者78364例，其中高血壓患者22388例(占28.6%)，首日APACHE-III評(píng)分中位數(shù)為39(四分位間距：28～53)，平均住院時(shí)間約為296(四分位間距：73～1680)小時(shí)。ICU期間發(fā)生譫妄的患者有22158例(占28.3%)。相對(duì)于非高血壓患者，高血壓患者特點(diǎn)為年齡大、女性占比少、首日APACHE-III評(píng)分更大、ICU治療時(shí)間和住院時(shí)間均更長(zhǎng)的特點(diǎn)，具體臨床信息見(jiàn)表1。

表1 數(shù)據(jù)集人口學(xué)特征

單因素logistic分析提示高血壓與譫妄事件的發(fā)生相關(guān)(OR，1.16；95%CI，1.12～1.20，P<0.001)。多因素logistic分析顯示高血壓仍是重癥患者譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR，1.40；95%CI，1.35～1.46，P<0.001)(詳見(jiàn)表2)。

表2 多因素矯正的譫妄風(fēng)險(xiǎn)模型

連續(xù)性風(fēng)險(xiǎn)曲線結(jié)果顯示血壓值與譫妄發(fā)生趨勢(shì)在高血壓患者與非高血壓患者中相似。收縮壓、平均動(dòng)脈壓以及舒張壓與譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均呈現(xiàn)U型曲線(圖1)。整體而言，隨著血壓值升高到正常范圍，譫妄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低；接著當(dāng)血壓值升高超出正常范圍后譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)又逐漸增加。

圖1 血壓與預(yù)后關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)比曲線

討 論

本研究的重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)血壓與重癥患者譫妄發(fā)生的關(guān)系。我們的結(jié)果顯示高血壓是重癥患者譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素。相對(duì)于異常的血壓值，血壓波動(dòng)在正常范圍時(shí)重癥患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)更低。

異常的血壓值將對(duì)腦組織造成損傷。血壓降低到一定程度將不足以維持腦血流量完全恒定[16]。腦缺血缺氧，導(dǎo)致腦供血不足，進(jìn)而導(dǎo)致海馬細(xì)胞損傷和線粒體結(jié)構(gòu)功能紊亂有關(guān)[17]。在實(shí)驗(yàn)性大鼠研究中，反復(fù)低血壓可誘發(fā)海馬病變[18]。在狗的失血性休克模型中，MAP 降低至 ≤ 40 mmHg 會(huì)導(dǎo)致腦功能障礙[19]。此外大量臨床研究顯示低血壓與術(shù)后不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[20-23]。我們的研究同樣顯示異常血壓值增加譫妄的風(fēng)險(xiǎn)。

在我們的研究中還發(fā)現(xiàn)高血壓是譫妄的危險(xiǎn)因素。這與Sébastien Ouimet團(tuán)隊(duì)以及Nejla Tilouche團(tuán)隊(duì)的臨床研究結(jié)果一致[24-25]。高血壓可能與認(rèn)知能力下降有關(guān)。事實(shí)上，血管損傷使高血壓患者暴露于腦灌注不足和腦缺氧中，使他們?cè)贗CU住院時(shí)更容易發(fā)生譫妄[26-27]。

本研究具有采用結(jié)構(gòu)化的重癥數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床研究的優(yōu)勢(shì)。盡管影響重癥患者譫妄發(fā)生的危險(xiǎn)因素很多，但我們的大樣本量提供了足夠的統(tǒng)計(jì)功效來(lái)擬合穩(wěn)定模型，從而檢測(cè)血壓和譫妄時(shí)間發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。其次，本研究納入了200多家醫(yī)院以及對(duì)應(yīng)的多個(gè)ICU環(huán)境的患者信息。由此篩選出的大規(guī)模、未經(jīng)過(guò)濾的人群比臨床試驗(yàn)中規(guī)定治療和隨訪設(shè)置中的受限研究人群更準(zhǔn)確地代表了現(xiàn)實(shí)世界的實(shí)踐。

本研究同樣存在三個(gè)局限性。第一，盡管使用多因素的Cox回歸模型來(lái)控制重癥患者混雜因素，但偏差可能仍然存在。第二，由于本研究的患者數(shù)據(jù)均來(lái)自美國(guó)，我們不能排除某些亞群在我們的研究中沒(méi)有得到充分代表的可能性，進(jìn)而可能存在這些亞群對(duì)本研究的結(jié)論不適用。第三，本研究并沒(méi)有進(jìn)一步分析不同腦血管彈性患者的最佳血壓。對(duì)于不同病史的患者需要兼顧患者的血管彈性，因?yàn)榫S持合適的腦灌注需要個(gè)體化的血壓管理。

綜上，高血壓是影響重癥患者譫妄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，重癥患者住ICU期間出現(xiàn)過(guò)高或過(guò)低的血壓值均增加譫妄發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。