藍青強教授治療慢性胃炎用藥規律探尋*

徐藝倪，王淼東，陳柏堯，蔣滔燕，鄧 鑫△

1 廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院

慢性胃炎（chronic gastritis，CG）是指由多種致病因素持續影響的胃黏膜細胞慢性炎癥或胃黏膜上皮細胞發生萎縮性病理改變，經反復磨損后黏膜再生，胃黏膜細胞在自我修復時產生病理變化，最終導致的胃腺體萎縮往往不可逆轉，發病與幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染、十二指腸-胃反流、年齡及環境因素密切相關，是一種臨床多發、難治的消化道疾病［1］。CG 發病年齡可見于各個年齡段，CG 特別是慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）的患病率隨年齡增加而升高，與胃癌的發病率呈正相關，這與Hp感染率、腸上皮化生、胃黏膜退行性變有一定關系［2］，確診CAG的患者5年內癌變率約為0.1%［3］，CG 的持續發展嚴重影響患者生活質量。目前臨床治療CG 常選用胃黏膜保護劑、抗酸劑、H2 受體拮抗劑或質子泵抑制劑、抗生素等以達到根除Hp、保護胃黏膜的效果，短時間內效果確切，但單純運用西醫治療存在病情易反復、易產生耐藥性及副作用大等問題［4］。CG屬中醫“胃脘痛”“痞滿”“反酸”等范疇。臨床研究表明中醫藥治療CG 可發揮抗Hp［5］、保護胃黏膜［6］、抗炎［7］、抑制腸上皮化生［8］等作用，因此，探索中醫藥防治CG的用藥規律有重要意義。

全國名中醫藍青強教授系全國第四批老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，擅長治療脾胃病、肝膽病、腫瘤病等內科雜病。現運用數據挖掘方法探討藍青強教授治療CG 的用藥規律及論治經驗，研究CG 中醫治療的核心用藥，總結經方及挖掘新方，為治療CG提供更多組方配伍依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院及廣西中醫藥大學第一附屬醫院2019年1月至2019 年6 月于藍青強教授門診治療的CG 病例為研究對象。共納入169 例，其中男79 例，女90例；年齡25～72歲，平均（40±2.1）歲。

1.2 納入標準1）符合國家衛生和計劃生育委員會“十二五”規劃教材《內科學》關于CG 的診斷標準；2）患者采用中藥治療時間超過2 周，就診次數超過2次。

1.3 排除標準1）診斷未明確的病例；2）不以CG為第一診斷或不以CG為主要就診目的的病例；3）經治療后主要癥狀無緩解的病例；4）對納入標準和排除標準經充分討論后仍存在爭議的病例。

1.4 數據規范化及預處理提取處方藥物，建立數據庫，依據普通高等教育“十二五”國家級規劃教材《中藥學》進行規范化命名：1）不同炮制方式而名稱不同，藥效相似者使用藥物原名；2）不同產地而名稱不同使用藥物原名；3）不同用藥部位而名稱不同，功效相似者使用藥物原名；如懷山藥-山藥，元胡-延胡索，廣藿香-藿香，橘皮-陳皮等。運用TCMISS V2.5 軟件統計藥物頻次、分析核心藥物、提取藥對及核心組合等處理，從而分析獲取高頻藥物信息、藥物核心組方、挖掘新方。

1.5 數據分析運用Excel 2007 建立數據庫，錄入TCMISS V 2.5 軟件（中國中醫科學院中藥研究所提供），運用Apriori 算法、復雜系統熵聚類法和無監督的熵層次聚類核心算法進行數據分析，采用關聯規則、互信息法、熵方法分析等技術挖掘用藥規律［9］。

2 結果

2.1 藥物頻次共獲得207首治療CG的處方，中藥279味，其中藥物使用頻次≥40次的藥物共計21味（總頻次1118次），使用頻次最高前10位分別是黃芪、白術、太子參、茯苓、當歸、陳皮、法半夏、柴胡、淫羊藿、蒼術。見表1。

表1 治療CG方劑中頻次≥40次的藥物 次

2.2 四氣五味歸經依據《中藥學》教材對藥物進行四氣五味、歸經統計，治療CG常用藥物21味，藥性以溫、涼、平為主，藥味以甘、淡、苦為主，歸經以脾、胃、肝經為主。見表2。

表2 四氣五味歸經頻次統計

2.3 藥物功效分類按《中藥學》教材分類統計藥物功效，其中，補益藥占20%，利水滲濕藥占17%，理氣藥占16%，活血化瘀藥占9%，清熱藥占9%，其中化濕藥、祛風濕藥、止血藥、解表藥等占少部分。見表3。

表3 常用中藥分類及使用頻率

2.4 基于關聯規則的CG 組方規律通過關聯規則算法探尋臨床用藥規律、分析疾病預測等［10］。本研究將支持個數設置為“25”（即表示支持度≥12%，其為關聯規則普遍性評價指標，表示常用藥對的藥物至少在納入處方中出現頻次達到25 次以上）、置信度為0.95（表示前位藥物出現后位藥物隨之出現的概率，越接近1 則概率越大）。本研究獲得常用藥對39對；當置信度≥0.95時，得到強關聯規則24 條，顯示白術、茯苓、黃芪、法半夏、丹參、太子參、淫羊藿、砂仁、紫蘇梗是治療CG 方劑配伍的核心關鍵藥物，見表4—5。

表4 慢性胃炎常用藥對（支持度≥12%） 次

2.5 藥物核心組合復雜系統熵聚類算法是通過計算某變量與其他變量間的關聯度系數來判斷變量之間是否相關，適合具有高度離散性的中藥方劑數據［11］。基于復雜系統熵聚類算法對藥物間關聯規則結果分析，設置約束條件關聯度為8、懲罰度為4，聚類演化出16 個由4 味藥組成的核心組合，見表6。

表6 CG核心藥物組合

2.6 獲取候選新方對22 個核心藥物組合進一步聚類分析，得到治療CG候選新方8個，見表7。

表7 治療CG候選新處方

表5 CG核心藥物關聯規則（置信度≥0.95）

3 討論

3.1 名老中醫診治經驗數據挖掘的必要性名老中醫的學術思想與臨床經驗是中醫知識寶庫的重要組成部分，目前名老中醫思想及經驗的傳承依靠師承、中醫院校學習、試驗型傳承、政策型傳承等模式，存在思想經驗傳播的局限性以及難以準確把握其學術思想的精髓等弊端［12］。而數據挖掘技術在名老中醫學術傳承的研究中廣泛應用，中醫傳承輔助系統集“數據采集-管理-查詢-分析-可視化展示”于一體，符合名老中醫經驗傳承的工作需求，通過現代技術方法研究老中醫學術思想和臨床經驗，可以加速中醫藥事業的信息化、科學化，使中醫傳承更加迅速而準確。

3.2 高頻藥物功效通過本研究可知藍青強教授治療CG常用中藥按功效分類約有16類，使用頻次靠前的分別是補益藥、利水滲濕藥、理氣藥，這3 類藥約占總體使用頻率的53%，補益藥中以益氣健脾藥為主；利水滲濕藥除能利濕之外，同時兼顧健脾之效；理氣藥大多同時兼顧燥濕亦或疏肝；活血化瘀藥多既活血又補血。藍青強教授主張治療CG 以“調節脾胃功能”為根本。胃為陽土，主受納、腐熟水谷，喜潤惡燥，以和降為順，與脾相表里，脾為太陰濕土，主升清、運化。《黃帝內經》有云：“脾藏者，常著胃土之精也”，運用益氣健脾藥物可助脾運化，為胃行其津液，濡養全身，使胃中陰液充足，助胃的腐熟與通降。藍青強教授指出，對于調理脾胃而言，并非拘泥于健脾益氣一法，而是健脾與理氣、化濕相輔相成，脾胃為氣機升降之樞紐，脾主升清，胃主降濁，而氣機升降失調，運化水液失職則內生濕氣，濕氣困脾則脾失健運。理氣可以醒脾，化濕可以運脾。故臨證用藥以益氣健脾藥、利水滲濕藥、理氣藥為主。《臨證指南醫案·胃脘痛》說：“初病在經，久痛入絡，以經主氣，絡主血，則可知其治氣治血之當然也”，強調氣血為治胃脘痛之關鍵，脾胃為氣血生化之源，氣血不足可瘀；中焦氣機不暢，氣滯可瘀，本病多見于中老年人，病程長，久病可入絡，故在健運脾胃的同時理氣活血，適當佐以活血化瘀藥。藍青強教授治療CG 注重調肝利膽，《醫學正傳》言胃脘痛“雖曰運氣之勝復，未有不由清痰食積郁于中、七情九氣觸于內之所致焉。是以清陽不升，濁陰不降，而肝木之邪得以乘機侵侮而為病矣”，土有敦厚之性，非曲直之木不達，肝主疏泄，脾胃為氣機升降樞紐，若肝膽疏泄功能失調，木旺乘土，肝氣犯胃；肝氣郁滯化火，耗傷胃陰；肝血不足，不能滋養胃體，胃失濡養，均可導致胃病的發生［13］。《景岳全書·痞滿》謂：“怒氣暴傷，肝氣未平而痞”，可見胃脘病癥與肝膽疏泄功能密切相關，見肝之病，知肝之傳脾，在治療胃病時，除固護脾胃外，亦不能忽視疏肝利膽的作用。再者，CG 多表現為本虛標實之征，藍青強教授認為標本兼治是治療CG 的關鍵，胃氣一傷或是壅滯，不通則痛，或是上逆，造成反酸、噯氣、嘔吐等不適，祛滯和胃是治療CG 早期，更是急性發作期治療的關鍵。《醫學真傳·心腹痛》中道：“所痛之部，有氣血、陰陽之不同，若概以行氣、消導為治，漫云通則不痛。夫通則不通，理也，但通之之法，各有不同。調氣以和血，調血以和氣，通也；下逆者使之上行，中結者使之旁達，亦通也；虛者助之使通，寒者溫之使通，無非通之之法也。若必以下泄為通”，要祛滯和胃，理氣、活血、祛濕、溫中、清熱、補陰、補氣皆可令其“通”。故藍青強教授治療CG 運用益氣健脾藥、利水滲濕藥、理氣藥以健運脾胃為本，臨證加減活血藥、清熱藥等以祛滯和胃為標，更重視調氣活血，疏肝利膽。

3.3 性味歸經從歸經看，藍青強教授治療CG用藥歸經以脾胃為主，脾胃有病，自宜治脾胃。脾為陰中至陰，非陰中之陽不升，土有敦厚之性，非曲直之木不達，肝主疏泄，其疏泄功能可助脾之運化，助脾升降濁，藥入肝經，可達疏肝運脾之功。腎為先天，脾為后天，脾腎二臟為人身之本，二臟互滋互養，轉運不息，方能生化無窮，且腎主津液，藥入腎經，增強運濕之效，運濕而不燥。藥性選擇主要以溫、涼、平為主，藥味以甘、淡、苦、辛為主，《黃帝內經》指出：“五味入胃，甘先入脾”，甘味是補脾胃的主藥味。《脾胃論》中云：“甘溫以補其中而升其陽”，李東垣認為甘溫可以助脾陽升發，脾陽不足則脾胃虛寒，清陽不升，濁陰不降，反而聚濕生痰，甚至中氣下陷。脾陰不足當選甘淡之品，甘淡可補脾陰［14］。所以藍青強教授見脾陽不足或脾氣不升選甘溫藥以補脾陽、升脾氣，脾陰虛弱選甘淡滋脾陰，若氣陰兩虛，則兩者并用，兼顧其效。然甘味可分甘溫與甘涼，胃喜燥，甘涼可以濡養潤燥，從而滋胃陰，助胃降逆，胃氣才不上逆。佐以涼性藥可防溫藥太過內生燥熱、助陽傷陰。性平藥如太子參、茯苓等多藥性溫和，與諸藥配伍提升益氣健脾，利濕化痰之效。苦味能燥能堅能降，燥可利濕，堅可護陰，降可和胃降逆。辛味能散能行，行氣藥、活血藥多辛味，起調理中焦氣機、疏肝理氣、化瘀和胃等功效。

3.4 常用藥物頻次使用頻次排前10 位的藥物分別是黃芪、白術、太子參、茯苓、當歸、陳皮、法半夏、柴胡、仙靈脾、蒼術。白術為益氣健脾藥代表，現代藥理學表明，白術主要化學成分為揮發油、白術內酯、白術多糖、氨基酸等，這些成分發揮著抗炎、抗腫瘤、治療消化系統疾病等作用［15］。現代研究［16］表明，Hp 感染性慢性胃黏膜炎癥發展中，白細胞介素8(interleukin-8，IL-8)、核轉錄因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)持續高表達是造成胃黏膜惡性病變的重要因素，白術中的有效成分白術內酯Ⅰ能夠降低IL-8 含量及NF-κB 表達，從而起到防止胃黏膜損害的作用。陳琴華［17］等研究發現，白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅲ能夠通過抑制炎性巨噬細胞產生的炎性因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白 細 胞 介 素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)的表達和抑制一氧化氮的產生，從而發揮抗炎作用，可以起到控制胃黏膜組織慢性炎癥的作用，從而降低癌變可能。利水滲濕藥以蒼術為代表，藥理研究［18］表明，蒼術能促進胃運動及排空，同時對胃腸運動功能具有雙向調節作用，在胃腸自身運動功能低下時能促進胃腸有效運動，而在胃腸功能相對亢進時體現出抑制作用。從中醫角度看，白術味苦甘，性溫，甘緩補脾，長于補氣健脾、燥濕利水，而蒼術味辛苦，性溫，長于燥濕健脾，蒼術燥濕而不傷陰，濕去脾自健，脾健濕自化，與白術合用，一補一瀉，相得益彰。理氣藥以陳皮為代表，現代藥理學表明，陳皮中的有效成分陳皮黃酮可發揮抑制胃酸、抗Hp及對胃腸平滑肌具有雙向調節作用［19］。劉新橋［20］等研究證實陳皮、白術、茯苓、半夏等藥組成的方劑能有效抑制腸上皮化生、消除機體炎性反應，對于緩解CG 所造成的胃黏膜損害及預防癌前病變有積極作用。

3.5 關聯規則及熵聚類分析支持度≥12%的常用藥對共39條，置信度＞0.95的強關聯藥物模式共14 條。頻次最高藥對是茯苓-白術，白術甘以健脾，苦以燥濕，茯苓甘以健脾，淡以利濕，二藥相使為用，一燥一滲，除濕運脾，健脾利濕［21］。常用藥對多為補益藥與利水滲濕藥或補益藥與補益藥配伍，可見在CG 病程進展中多見脾胃虛弱，這與藍青強教授治療CG 以“健運脾胃”為本的理念一致。補益藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥具有最強關聯度，與藍青強教授以健運脾胃為本，祛滯和胃為標，重視調氣活血，疏肝利膽的用藥思路一致。

運用無監督熵層次聚類新處方分析得到治療CG 的核心藥物組合16 個，候選新處方8 個。1 號方太子參益氣健脾，柴胡疏肝、白芍平肝抑陽，兩者一散一收，可疏肝柔肝，半夏合紫蘇梗增強理氣消痞降逆之功，用以治療脾虛肝旺、肝氣乘脾之胃脘痛、痞滿、反酸等癥，此方所用藥物皆為藍教授治療CG的高頻用藥，可作為治療CG脾虛肝旺的基礎方。3 號、7 號方中多見理氣藥，有疏肝理氣和胃之效，用于治療肝胃氣滯型胃痛、痞滿等病癥，其中3 號方中郁金、柴胡、連翹味苦，兼清熱之效，適用于肝胃郁熱證，胃不和則臥不安，脾胃病患者多伴失眠癥狀，適當配伍安神藥有助于改善睡眠。2 號方兼見理氣藥與活血化瘀藥，可治療氣滯血瘀型胃脘不適癥狀，方中瓦楞子、延胡索具有制酸止痛之效，可抑制胃酸，減輕胃痛。4 號方中肉桂、桂枝尖、烏藥溫中行氣又健脾溫腎，石菖蒲、砂仁化濕和胃，對于脾胃虛寒型、寒邪中阻型胃脘痛有溫中健脾和胃之效；5 號方中黃芪補脾氣，淫羊藿溫腎陽，合升麻、柴胡補氣升陽，可用于脾胃病久，生氣不足，氣虛下陷出現的胃下垂等癥狀，CG患病率一般隨年齡增加而上升，老年人機體功能退化，多見脾腎兩虛之腰膝酸軟、五更泄瀉、納寐欠佳等征象，脾腎并補可治療脾腎兩虛所致兼癥。6 號方中太子參、麥冬、五味子具有生脈散之意，生脈散為治療氣陰兩虛基礎方，重在益氣斂陰生津，合牡蠣、瓦楞子寧心安神，又能制酸止痛，可治療胃陰不足、氣陰兩虛之胃痛、痞滿等，兼治胃津耗傷、虛煩不眠等癥狀。8 號方中麥芽、雞內金、神曲消食開胃，藿香、木香和中，故本方適用于飲食積滯型或兼見食積、消化不良等癥患者。

綜上所述，藍青強教授治療CG 強調標本兼治，健運脾胃為本，和胃祛滯為標，重視調氣活血、疏肝利膽。臨證重視辨證分型，在深諳各臟腑生理、病理特點及疾病發生發展過程的基礎上，充分運用藥物的性味、功效，起調節臟腑功能、恢復脾胃運化的作用，使機體陰陽協調、升降平衡、潤燥相濟。本研究基于“中醫傳承輔助系統”客觀反映了藍青強教授治療CG 的用藥規律，有利于藍青強教授學術經驗的傳承與發揚。