中西醫(yī)結(jié)合治療橋本甲狀腺炎療效的Meta 分析*

林 寧，王嘉俊，廖伍萍，文 瑩

廣東省第二人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東 廣州 510317

橋本甲狀腺炎（Hashimoto′s thyroioditis，HT）是一種常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺疾病。臨床表現(xiàn)為：1）甲狀腺腫大；2）如果病情持續(xù)發(fā)展到晚期，部分患者或伴有甲狀腺功能減退，出現(xiàn)精力減退、記憶力減退、乏力、面色蒼白、畏寒等［1-2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，HT 全國(guó)患病率為1.6%，發(fā)病率為6.9/1000。大多數(shù)患者發(fā)展為甲狀腺功能減退，并伴隨甲狀腺過(guò)氧化酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）升高［3-4］。近年來(lái)，因受到環(huán)境因素和遺傳因素的影響，HT 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［5-6］。優(yōu)化環(huán)境因素包括改善衛(wèi)生條件、增加膳食碘攝入量、應(yīng)用新治療方法和化學(xué)制劑等，其他不可改變的誘因包括壓力、氣候、年齡和性別。細(xì)胞免疫和體液免疫也影響了HT 的發(fā)病。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞缺陷和卵泡輔助性T 細(xì)胞活化增強(qiáng)可能繼續(xù)在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞（thyroid follicular cell，TFC）具有直接細(xì)胞毒作用，并可通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子改變TFC 的完整性，調(diào)節(jié)其代謝和免疫功能，從而間接影響TFC 的生存功能［7］。西醫(yī)對(duì)HT 的治療主要依靠甲狀腺素替代治療、免疫治療和手術(shù)緩解甲狀腺局部癥狀，但對(duì)甲狀腺免疫過(guò)程無(wú)效果，易復(fù)發(fā)，癥狀無(wú)明顯改善［8-9］。HT屬中醫(yī)“癭病”范疇，甲狀腺功能減退癥屬“水腫”“消耗性疾病”范疇。中醫(yī)藥治療HT 具有療效持久、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。而西醫(yī)控制甲狀腺功能穩(wěn)定后，與中藥結(jié)合治療可明顯改善臨床癥狀，降低甲狀腺功能水平。

近年來(lái)，許多臨床報(bào)道證實(shí)了中醫(yī)藥在治療HT中的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。但由于研究方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)、觀察指標(biāo)等各不相同，導(dǎo)致尚未對(duì)中醫(yī)療效進(jìn)行統(tǒng)一的客觀評(píng)價(jià)。因此，本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合與單純西藥治療HT 的療效，為HT的治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索Pubmed、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中2009 年01 月至2019 年12 月的文獻(xiàn)，檢索詞為“傳統(tǒng)中醫(yī)藥（#1）”“中醫(yī)藥（#2）”“綜合醫(yī)學(xué)（#3）”“中西醫(yī)結(jié)合（#4）”“橋本甲狀腺炎（#5）”“橋本?。?6）”等。檢索類(lèi)型為（#1OR#2OR#3OR#4）AND（#5OR#6），以標(biāo)題、關(guān)鍵詞和摘要進(jìn)行檢索，并輔以文獻(xiàn)追溯。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）符合甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)并伴有甲狀腺功能減退者；3）對(duì)照組予單純西藥治療，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療；4）療效評(píng)價(jià)包括臨床癥狀和理化檢查；兩組療效分析必須包括TGAb 濃度和TPOAb 濃度；5）文獻(xiàn)收錄于北大中文核心期刊或中國(guó)科技核心期刊名錄。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)1）未進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)；2）資料不足以提煉的文獻(xiàn)；3）治療組予單純中藥治療；4）對(duì)照組予安慰劑治療或不予藥物治療；5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；6）文獻(xiàn)未被收錄于北大中文核心期刊或中國(guó)科技核心期刊名錄。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚評(píng)價(jià)由2 位評(píng)價(jià)者根據(jù)Jadad 評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。如果分?jǐn)?shù)存在差異，需要與第三方協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)軟件Stata 15.0 進(jìn)行Meta 分析。如果存在同質(zhì)性則選擇固定效應(yīng)模型；如果存在異質(zhì)性則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。采用q檢驗(yàn)對(duì)個(gè)體研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。若P≤0.05，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的D-L 統(tǒng)計(jì)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。若P＞0.05，則認(rèn)為不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。用Z檢驗(yàn)計(jì)算合并OR或SMD的顯著性檢驗(yàn)。用漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚。總有效率漏斗圖用對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（OR）映射OR值，定量數(shù)據(jù)漏斗圖用SMD 標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)其SMD作圖。如果漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，則可能存在發(fā)表偏差，采用Egger′s Test 檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。如果P≤0.05，則存在發(fā)表偏倚；如果P＞0.05，則不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征共檢索到562 篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)初步篩選，獲得69篇文獻(xiàn)。最終納入11篇文獻(xiàn)，共932例患者。見(jiàn)表1—2及圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 總有效率11 篇文獻(xiàn)的異質(zhì)性為I2=0.0%，P=1.000，說(shuō)明數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)大小為（OR=1.24，95%CI［1.02，1.50］），合并效應(yīng)大小檢驗(yàn)Z=2.20，P=0.028。說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療HT 在提高總有效率方面較西藥具有明顯優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)圖2。

2.3 TGAb 改善情況11 篇文獻(xiàn)對(duì)治療前后TGAb濃度進(jìn)行比較研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，表明數(shù)據(jù)具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)大?。⊿MD=-2.18，95%CI［-3.03，-1.34］），合并效應(yīng)大小檢驗(yàn)Z=5.06，P=0.000＜0.01，說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療能有效降低TGAb濃度。見(jiàn)圖3。

圖3 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組改善TGAb的比較森林圖

2.4 TPOAb 改善情況11篇文獻(xiàn)比較了中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組治療前后TPOAb濃度的差異，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)大小為（SMD=-2.70，95%CI［-3.56，-1.38］），合并效應(yīng)大小檢驗(yàn)Z=6.09，P=0.000，小于0.01，表明中西醫(yī)結(jié)合能有效降低TPOAb 濃度。見(jiàn)圖4。

圖4 中西醫(yī)結(jié)合組與西藥組改善TpoAb的比較森林圖

2.5 發(fā)表偏倚以效應(yīng)大小OR 為橫坐標(biāo)，OR 對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差為縱坐標(biāo)，繪制總有效率漏斗圖。結(jié)果總體上呈雙側(cè)對(duì)稱(chēng)，Egger′s TestP=0.304，大于0.05，表明11篇文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚（圖5A）。以效應(yīng)尺寸SMD 為橫坐標(biāo)，SMD 測(cè)井標(biāo)準(zhǔn)差為縱坐標(biāo)，繪制TGAb 濃度（圖5B）和TPOAb 濃度（圖5C）漏斗圖。其對(duì)稱(chēng)性尚可，但部分?jǐn)?shù)據(jù)仍偏離95%的置信區(qū)間。Egger′s檢驗(yàn)P＜0.05，說(shuō)明存在部分發(fā)表偏倚。

圖5 發(fā)表偏移的漏斗圖

2.6 敏感性分析逐項(xiàng)剔除單個(gè)研究后的Meta分析結(jié)果顯示，總有效率、TGAb濃度和TPOAb濃度均無(wú)明顯變化，表明納入文獻(xiàn)穩(wěn)定。見(jiàn)圖6。

圖6 敏感性分析結(jié)果

3 討論

自身免疫性甲狀腺炎（autoimmune thyroiditis,AIT）是臨床常見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為甲狀腺?gòu)浡阅[大，甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血清甲狀腺特異性自身抗體（TPOAb 和TGAb）升高。AIT 包括HT、萎縮性甲狀腺炎、甲狀腺功能正常的甲狀腺炎、無(wú)痛性甲狀腺炎和5 種類(lèi)型的橋本甲亢，其中以HT居多。在中國(guó)，AIT的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，患者大多為30～50 歲的女性，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與遺傳因素、免疫紊亂、細(xì)胞凋亡和碘攝入有關(guān)。目前，西醫(yī)治療包括替代療法、硒免疫療法、手術(shù)治療等［10-12］。與其他治療方法相比，手術(shù)治療在臨床有較大優(yōu)勢(shì)，但也有局限性。須謹(jǐn)慎選擇手術(shù)，否則會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退［13］。甲狀腺激素替代治療常用于HT的治療，能使甲狀腺功能恢復(fù)正常，但甲狀腺抗體效價(jià)仍較高［14］。近年來(lái)，中醫(yī)藥被用于降低相關(guān)甲狀腺抗體，緩解HT 臨床癥狀，引起了人們的廣泛關(guān)注。中藥配合甲狀腺激素治療HT 得到較好效果，但中西醫(yī)結(jié)合治療HT 尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。本研究采用Meta 分析方法，對(duì)有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療HT 的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本研究為更好地控制文獻(xiàn)質(zhì)量，11 篇文獻(xiàn)均來(lái)自核心期刊［15-25］。Meta 分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合組在總有效率、降低血清TGAb、TPOAb 方面均優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。從統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性看，總有效率I2=0.0%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，而TGAb、TPOAb的P值均小于0.05，顯示一定程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。從發(fā)表偏倚的漏斗圖和Egger’s 檢驗(yàn)結(jié)果看，總有效率漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，P＞0.05，無(wú)發(fā)表偏 倚；但TGAb 和TPOAb 的Egger’s Test 結(jié)果顯示，P＜0.05，漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，但1～2 個(gè)值偏離95%置信區(qū)間較遠(yuǎn)，故可認(rèn)為存在部分發(fā)表偏差。因此，從以上結(jié)果可以認(rèn)為，與單純西藥組相比，中西醫(yī)結(jié)合治療HT 能明顯提高療效，尤其是在降低TGAb和TPOAb效價(jià)方面存在優(yōu)勢(shì)。

本研究也存在一定的局限性。這些研究大多是開(kāi)放式的，難于避免選擇性偏差；所有研究都未提到盲法；文獻(xiàn)的方法論質(zhì)量較低。在研究過(guò)程中，缺乏多中心大樣本研究，基于小樣本量較多的分析造成了結(jié)果偏差。大多數(shù)最終指標(biāo)各不相同，臨床療效無(wú)統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，本研究?jī)H選取TGAb 和TPOAb 兩項(xiàng)指標(biāo)，未收集T3、T4、TSH 等相關(guān)激素進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此，臨床醫(yī)生使用中西醫(yī)結(jié)合治療HT仍需謹(jǐn)慎。

本研究表明為了更客觀地證明中藥的療效，有必要進(jìn)行更嚴(yán)密的多中心大樣本量雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外，本研究未對(duì)兩組不良反應(yīng)及治療前后相關(guān)激素變化進(jìn)行比較，有待今后進(jìn)一步研究。