加強光療與換血對新生兒重癥高膽紅素血癥的療效及神經(jīng)結(jié)局

張德雙，謝東可，王小玲，馬 艷，董文斌，雷小平

西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院：1.新生兒科；2.小兒外科（瀘州 646000）

高膽紅素血癥為新生兒住院的常見原因[1-2]，重癥者可合并神經(jīng)系統(tǒng)損害，部分發(fā)生慢性膽紅素腦病遺留遠期后遺癥。目前，換血（exchange transfusion，ET）依然是快速干預嚴重高膽紅素血癥、降低神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的主要手段[3-4]。近年來，有一定的臨床證據(jù)顯示，加強光療（intensive phototherapy，IPT）可快速有效地降低血清膽紅素水平，避免了ET這一有創(chuàng)性的治療措施在部分重癥高膽紅素血癥患兒中的使用[5-7]。雖然有學者認為，IPT可作為嚴重高膽紅素血癥新生兒的急救治療措施[5-6]，但相關(guān)研究仍較少，對于IPT是否可以替代ET治療重癥高膽紅素血癥尚無統(tǒng)一結(jié)論。由于倫理學限制了隨機對照試驗的開展，該文采用真實世界研究方法，回顧性分析近年我院新生兒科經(jīng)IPT 及ET 治療患者的臨床資料，以探討兩種不同治療措施對新生兒嚴重高膽紅素血癥的療效及神經(jīng)結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組

回顧性分析我院新生兒科2016 年1 月至2019 年12 月收治的達ET 指征的高膽紅素血癥新生兒的臨床資料。排除標準：①35周以下早產(chǎn)兒；②明確的缺氧缺血性腦病、顱內(nèi)感染、低血糖腦病、代謝性腦病或染色體異常者，嚴重的先天性心臟病、消化道畸形、膽道閉鎖、腦發(fā)育異常等先天性畸形者；③高結(jié)合膽紅素血癥（結(jié)合膽紅素＞血清總膽紅素[total serum bilirubin，TSB]的20%）；④入院日齡＞28 d；⑤臨床資料不完整者。

本研究為回顧性真實世界研究，對于符合ET指征的新生兒，均按診療規(guī)范與患兒家屬充分溝通病情并交代ET 的必要性和優(yōu)缺點，根據(jù)患兒家屬意愿簽字，決定是否采用ET，拒絕ET者予以IPT，同時在IPT治療4～6 h 后，微量血檢測TSB 水平，若IPT 治療效果不滿意（TSB未降甚至上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純海琓SB下降幅度＜34～50 μmol/L），再次與患兒家屬溝通ET的必要性，對同意ET 者予以ET。該次回顧性分析中，不同意ET者納入IPT組，同意并實施ET者納入ET組。部分患者在IPT 治療一段時間后經(jīng)勸說接受ET，本研究的初始分析將這部分患者按最終實際接受治療的方式納入ET組。最終共有260例新生兒納入該研究，IPT組111 例、ET 組149 例。TSB 水平波動于242.8～778.5 μmol/L，其中，TSB峰值＞342 μmol/L重度高膽紅素血癥218 例，TSB 峰值＞427 μmol/L 極重度高膽紅素血癥87例，TSB峰值＞510 μmol/L危險性高膽紅素血癥21例。

1.2 治療方法與神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的定義

ET 指征參照2014 年我國新生兒學組推薦的新生兒高膽紅素血癥診斷和治療中的參考標準[8]。IPT組：采用波長430～490 nm的雙面光療箱進行IPT持續(xù)照射，光照強度30 μW/（cm2·nm），光源與新生兒皮膚距離為35 cm，光療時使用統(tǒng)一規(guī)格的眼罩、紙尿褲遮擋嬰兒雙眼與會陰部。IPT 治療中，每4～6 h 微量血檢測TSB水平，當TSB降至ET閾值50 μmol/L以下時，改為標準光療（波長425～475 nm），光照強度8～10 μW/（cm2·nm），每6～12 h微量血檢測TSB，當TSB連續(xù)2次降至光療閾值50 μmol/L 以下時，予停止光療。光療結(jié)束后間隔12～18 h 微量血動態(tài)監(jiān)測TSB 水平，根據(jù)光療參考曲線[9]，決定是否進行再次光療。ET組：患兒鎮(zhèn)靜后，在嚴格無菌條件下，采取外周動靜脈雙管同步換血術(shù)（選擇橈動脈與對側(cè)上肢或下肢外周靜脈）進行ET，總量為雙倍血容量150～180 mL/kg 左右，全程掌握在90～180 min，速度控制于1～2 mL·kg-1·min-1，紅細胞與血漿比例為2～3∶1（紅細胞2～3 U∶新鮮冰凍血漿100 mL）[10]，ET 過程中等容量勻速地控制血液的抽出與輸注。ET準備期間，患兒先行IPT治療，ET結(jié)束后患兒繼續(xù)接受光療，光療規(guī)則同IPT組患兒。所有納入研究者均于入院治療前、治療后約18 h（全距14～20 h）以及治療后約48 h（全距42～52 h）常規(guī)抽血檢測肝功進一步了解患兒高膽紅素血癥的治療療效。

關(guān)鍵治療時間，ET 組定義為患兒入院至ET 結(jié)束所用時間，IPT 組定義為患兒入院至TSB 降至ET 閾值50 μmol/L 以下所需時間；TSB 下降速度，是指ET 組自患兒入院至ET 結(jié)束、IPT 組自患兒入院至TSB 水平降至ET 閾值50 μmol/L 以下時段內(nèi)，平均每小時TSB 的下降速度。TSB反彈，是指在光療結(jié)束后72 h以內(nèi)的動態(tài)監(jiān)測過程中出現(xiàn)TSB 水平的反復升高，并且再次達到光療干預閾值[11-12]。

急性膽紅素腦病（acute bilirubin encephalopathy，ABE），是指膽紅素神經(jīng)毒性所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性損害，常見于出生1周以內(nèi)新生兒，在高膽紅素血癥高峰期，基于患兒精神狀態(tài)、肌張力、哭聲等異常的臨床表現(xiàn)來診斷。核黃疸即慢性膽紅素腦病，指膽紅素神經(jīng)毒性所致的慢性、永久性損害，多于出生數(shù)周以后出現(xiàn)，包括典型的核黃疸（四聯(lián)征：運動功能障礙、聽力異常、眼球運動障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常）以及非典型的輕型神經(jīng)系統(tǒng)損傷（認知、學習、運動障礙或僅有聽覺異常）[8，13]。該研究中頭顱磁共振成像（MRI）可作為膽紅素腦病的輔助診斷，急性期顯示基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1WI高信號，數(shù)周后可轉(zhuǎn)變?yōu)門2WI高信號[8]。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用IBM SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩個樣本均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗；計量資料不符合正態(tài)分布用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用秩和檢驗；分類變量以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較

表1顯示，兩組患兒在胎齡、出生體重、性別構(gòu)成、娩出方式、喂養(yǎng)方式等一般情況方面，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但ET組入院日齡≤72 h者以及血型不合溶血病的比例明顯高于IPT組（P<0.01）。

表1 兩組患兒一般資料比較Table 1 Comparison of baseline characteristics in both groups

入院治療前，ET 組極重度高膽紅素血癥（TSB >427 μmol/L；67/149 vs 20/111，χ2＝20.75，P<0.001）及危險性高膽紅素血癥（TSB >510 μmol/L；20/149 vs 1/111，χ2＝13.43，P<0.001）比例顯著高于IPT組。

2.2 兩組患兒療效比較

入院治療前，兩組間TSB 水平相當（P>0.05），但ET組患者TSB峰值與換血閾值的差值（△TSB）明顯高于IPT組（P<0.05）。治療后約18 h及48 h，兩組間TSB的下降程度相當（P>0.05）；ET 組TSB 的下降速度更快，但關(guān)鍵治療時間有所延長（P<0.05）。TSB 反彈總體發(fā)生率為33.1%（86/260），與IPT 組比較，ET 組TSB反彈比率較IPT組高（P<0.05）；光療時間及住院時間更長，醫(yī)療費用增加（P<0.01），見表2。

按ITT 原則進行驗證性分析發(fā)現(xiàn)：治療后約18 h，ET 組TSB 的下降程度更為明顯（P<0.05），兩組間的光療時間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。兩組其余治療療效指標如表2所示。

表3 按意向治療分組的兩組患兒治療療效比較Table 3 Comparison of therapeutic effects in both groups according to intention-to-effect

2.3 兩組患兒神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局比較

兩組間ABE的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（7/111 vs 18/149，χ2=2.44，P=0.12；ITT 分析：10/132 vs 15/128，χ2=1.28，P=0.26）；出院后15 月（全距，12～32月）共隨訪到IPT 組93 例、ET 組122 例患兒（隨訪率：82.7%），兩組間核黃疸的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（1/93 vs 5/122，χ2=0.84，P=0.36；ITT 分析：3/109 vs 3/106，χ2=0.00，P=1.00）。

3 討論

重癥高膽紅素血癥的主要危害在于過高水平的TSB所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性，近期表現(xiàn)為ABE，部分會導致核黃疸的發(fā)生而留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[14]，并且我國核黃疸的發(fā)生并不罕見[15]。因此，對于重癥高膽紅素血癥患兒，在黃疸高峰期將TSB 水平快速有效降至安全范圍至關(guān)重要。當前，ET依然是治療嚴重高膽紅素血癥、預防膽紅素腦病最為快速有效的方法。ET在患兒入院數(shù)小時以內(nèi)即可完成，能使TSB 水平快速下降50%左右[10，16-17]，快速降低膽紅素腦病的風險。但值得注意的是，作為有創(chuàng)操作，該措施需要一定的物質(zhì)和技術(shù)條件，其在廣大基層醫(yī)院的應用受到較大限制；同時，ET也具有一定的危險性，既往有發(fā)生呼吸暫停、心臟驟停、血栓形成、壞死性小腸結(jié)腸炎、甚至死亡等相關(guān)不良事件的報道[18-19]。

光療技術(shù)操作簡單，能在各級醫(yī)院廣泛開展。近年來，IPT的應用逐漸普及，與傳統(tǒng)光療相比較，其在光療12 h以內(nèi)可快速有效地降低TSB水平[20]。特別在IPT治療初期的6～8 h，TSB下降速度可達8～19 μmol·L-1·h-1，使TSB 水平迅速降至ET 閾值50 μmol/L 以下[7，20-21]。此外，與ET 相比，IPT 兼具無創(chuàng)、價廉、簡單易行，嚴重不良反應發(fā)生風險小等的諸多優(yōu)勢。由此，有研究者認為，積極的IPT 可避免部分高膽紅素血癥新生兒接受有創(chuàng)的ET 治療[5-7]。本研究結(jié)果與國內(nèi)外研究相似，接受IPT 的患兒，在早期關(guān)鍵治療階段TSB 下降速度達12.5 μmol·L-1·h-1，且兩組患兒ABE和核黃疸發(fā)生率相當，并未增加神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的發(fā)生。但是，我們也注意到，本研究中ET 組初始TSB 值與ET 閾值差距更大，極重度及危險性高膽紅素血癥患者比例更高，并且TSB下降速度更快，因此，對于已有極重度和危險性高膽紅素血癥等具有膽紅素腦病高風險的人群，ET仍然是快速降低風險的首選手段。

光療以及ET 后血清膽紅素的反彈為新生兒醫(yī)務(wù)工作者在臨床實踐中所關(guān)注的另一焦點問題。由于關(guān)鍵治療期結(jié)束時，新生兒高膽紅素血癥的病因尚未完全消除，故可出現(xiàn)TSB的反彈現(xiàn)象。有研究表明[11，22-23]，血型不合溶血病、敗血癥、早產(chǎn)、低出生體重以及日齡≤72 h為高膽紅素血癥患兒關(guān)鍵治療期結(jié)束后TSB反彈的危險因素。相關(guān)文獻報道關(guān)鍵治療期結(jié)束后TSB 的反彈率可達13.3%～24.9%[11，22，24]，本研究中TSB反彈的總體發(fā)生率為33.1%，究其原因，可能與該研究納入患者的病因構(gòu)成中血型不合溶血病的所占比例較大有關(guān)。而血型不合溶血病為新生兒重癥高膽紅素血癥的最常見原因[3，25-26]，一般出現(xiàn)早、進展快、程度重。進一步分析該組資料發(fā)現(xiàn)，ET組血型不合溶血病及小日齡患兒所占比例較IPT 組高，因此也導致ET 組TSB 反彈率較IPT 組高，同時致使該組的光療時間以及住院時間延長，醫(yī)療費用較高。

本研究中，為減少選擇偏移對結(jié)果的影響，同時按照ITT 原則進行二次分析來進一步驗證結(jié)論的可靠性。結(jié)果與按實際治療措施分組相似，兩組患者神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的發(fā)生風險相當，ET組TSB下降速度方面依然較IPT 組快。但按ITT 原則分析，在早期關(guān)鍵治療階段治療后18 h，ET組TSB下降比例更高。其原因為該部分改變治療方式者均為IPT治療無效的重癥溶血患者，關(guān)鍵治療結(jié)束后TSB反彈較多。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，IPT并未增加神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局的發(fā)生，但是，本研究僅基于真實世界的回顧性分析，存在因極重度及危險性高膽紅素血癥患者比例的不平衡所致的選擇偏倚。據(jù)此，本研究結(jié)果尚不能提供IPT可完全取代ET 的臨床證據(jù)，在不具備ET 條件的情況或ET準備期間，應積極采用IPT；并且，基于ET可更快降低膽紅素的研究結(jié)果，對于膽紅素腦病風險較高的人群，當前臨床證據(jù)仍然強調(diào)ET是首選措施。

（利益沖突：無）