腸外營養對NSCLC術后患者化療的臨床效果影響

李 賓，朱德奇，李春霖，張勁草，李小杰，陳志軍，王忠民

新鄉醫學院第一附屬醫院 胸外一科（新鄉 453100）

目前，在我國肺癌發病率、死亡率已躍居首位，其中65%～85%的患者是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。大部分患者確診時已處于中晚期，即使術后也需接受規范化療。手術對機體的創傷性打擊，加上化療藥物對胃腸道、骨髓和免疫功能的毒副反應，大大加重術后患者的代謝負擔，對營養吸收產生不良影響，而這樣的影響與術后并發癥及臨床預后密切相關[2]。有研究顯示，肺癌患者的營養不良發生率可達30%以上，腫瘤在進展過程中產生的細胞因子可干擾機體的免疫系統[3-4]，而免疫力降低，肺部多有炎性反應，影響肺功能。此外，惡性腫瘤營養治療的專家共識指出，沒有相關證據表明營養治療會促進腫瘤生長[5]。對于術后化療的患者而言，常規的腸內營養支持效果較差，因此，本研究通過對單純腸內營養和加用腸外營養兩組患者的營養狀況、免疫功能及肺功能進行比較，嘗試探索非小細胞肺癌術后患者最佳的支持治療模式。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2017 年7 月至2019 年10 月新鄉醫學院第一附屬醫院胸外科經微創手術且行術后化療的258例肺癌患者為研究對象，結合前瞻性研究的思路及營養師會診意見，對患者分別采用常規腸內營養（對照組）及常規腸內營養+腸外營養（治療組）的治療方式。匹配前治療組為63例，對照組為195例。其中，男性156例，女性102例；年齡35～74歲，平均（56.33 ± 5.27）歲。匹配后治療組及對照組均為53 例，男性67 例，女性39例；年齡39～54歲，平均（47.29±3.85）歲。

1.1.1 納入標準 ①原發性肺癌行胸腔鏡下肺葉切除術+系統淋巴結清掃術；②病理類型為肺腺癌或鱗癌；③臨床分期為ⅡB-ⅢB，化療方案均采用：吉西他濱+奈達鉑；④無嚴重的肝、腎功能障礙和代謝紊亂，且預計生存期>3 個月；⑤營養風險篩查表（NRS2002 ≥3 分；⑥對本臨床研究知情同意。

1.1.2 排除標準 ①嚴重感染、心血管功能或嚴重代謝紊亂需要控制者；②合并免疫系統疾病或化療期間進行免疫治療或應用免疫類藥物；③輸注人血白蛋白；④NRS 2002<3 分；⑤用藥不足4 個療程/要求退出本項臨床研究。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物治療 入組患者均檢測生命體征，行化療前評估及飲食指導。化療前給予過敏預防處理。吉西他濱（1 000 mg/m2，q1d）及q8d+奈達鉑（80 mg/m2，q1d），每21 d為一個治療周期，共計用藥4個周期。

1.2.2 營養治療 對照組行常規腸內營養支持。治療組在對照組腸內營養基礎上聯合腸外營養支持，營養治療從化療藥物應用后第1 d開始，連續應用5 d。腸外營養主要為脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（19%）注射液（卡全）（1 026 mL）經中心靜脈連續輸注，干預均以5 d為1個周期，連續4個周期。

本研究及治療方案經醫院倫理學術委員會審核批準。

1.3 觀察指標

①測量指標：化療前和4 周期化療結束后分別測量入組患者的體質指數（body mass index，BMI）：體重（kg）/身高（m）2；②營養指標：取患者非置管輸液側的外周靜脈血，檢測血紅蛋白（hemoglobin，HB）、血清總蛋白（total protein，TP）、血清白蛋白（albumin，ALB）、血清前白蛋白（pre-albumin，PA）；③免疫指標：使用流式細胞儀（CytoFLEX）檢測CD4+、CD4+/CD 8+及IgG、IgA、IgM 的水平；④肺功能：檢測用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）。

1.4 不良反應及并發癥

參照不良事件術語標準（common terminology crite?ria for adverse events，CTCAE）V4.0 版[6]，按嚴重程度分為1～5 級：1 級為輕度，僅需臨床診斷發現，無需治療；2級為中度，僅需最小的、局部的或非侵入性治療；3 級為重度或具有重要醫學意義，不會立即危及生命，但有住院治療或延長住院時間的指征或具致殘性；4級為危及生命，需要緊急治療；5 級為死亡。本次記錄≥3 級的化療相關不良反應，并統計兩組患者術后并發癥的發生情況。

1.5 統計學分析

采用R 2.15.3和SPSS 22.0 軟件進行傾向評分匹配（PSM）和統計學分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，兩個樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用采用χ2檢驗；采用Logistic 回歸分析對并發癥影響因素進行分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料的比較

入組的258 例患者中，治療組63 例，對照組為195例，兩組患者入組數量懸殊，后者是前者的3 倍。考慮到組間部分患者基線指標差別較大，可能會對統計結果產生影響，為保證組間其他混雜因素均衡可比，故采用1∶1 傾向評分匹配（PSM）處理，降低混雜偏倚，得到治療組與對照組各53 例。PSM 前，兩組在性別及體質指數（BMI）方面比較差異有統計學意義（P <0.05），PSM 后，兩組各項觀察指標比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1、表2。

表1 兩組化療前基線資料、營養指標、免疫功能及肺功能對比（PSM匹配前）Table 1 The comparation of baseline date，nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups（before PSM matches）

表2 兩組化療前基線資料、營養指標、免疫功能及肺功能對比（PSM匹配后）Table 2 The comparation of baseline date，nutritional parameter，im?mune function and lung function in the two groups（after PSM matches）

2.2 化療4周期后觀察指標的比較

在完成4個周期規律化療后，PSM前，兩組各項觀察指標均顯示有統計學意義（P<0.05）；而PSM后，兩組的營養指標HB 和免疫指標IgA 結果顯示差異沒有統計學意義（P>0.05），見表3、表4。

表3 化療4周期后兩組營養指標、免疫功能及肺功能對比（PSM匹配前）Table 3 The comparation of nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表4 化療4周期后兩組營養指標、免疫功能及肺功能對比（PSM匹配后）Table 4 The comparation of nutritional parameter，immune function and lung function in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

2.3 化療不良反應及并發癥的比較

化療藥物有較強的骨髓抑制作用及肝腎、消化道毒性，極易引起上述系統的不良反應故本研究主要記錄了化療期間血液系統、肝膽系統、消化系統及腎臟泌尿系統的相關不良反應。258例肺癌患者發生術后并發癥的有38 例，其中，肺部感染11 例，胸腔積液7 例，部分肺不張6例，心率失常5例，氣胸5例，切口感染4例。PSM 前后，兩組的嚴重不良事件及術后并發癥發生率的結果對比，差異均無統計學意義（P>0.05）。但對照組不良反應及術后并發癥發生率要高于治療組（P <0.05），見表5、表6。

表5 化療4周期后兩組不良反應及并發癥情況對比（PSM匹配前）Table 5 The comparation of incidence rate of adverse reactions and postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表6 化療4周期后兩組不良反應及并發癥情況對比（PSM匹配后）Table 6 The comparation of incidence rate of adverse reactions and postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

2.4 兩組化療期間術后并發癥的Logistic回歸分析

以4 個化療周期為時間跨度，將術后并發癥的發生狀況設為因變量，對分組情況、性別、年齡及觀察指標為自變量，HB、ALB及CD4+/CD8+與其他變量存在共線性，將其剔除；IgM與FEV1的學生化殘差大于2倍標準差而被列為離群點，將剩余變量列入協變量，建立二分類Logistic回歸模型?；貧w分析結果顯示變量CD4+、變量IgG及變量FVC是發生術后并發癥的獨立保護因素，見表7、表8。

表7 化療期間兩組患者術后并發癥的Logistic 回歸分析（PSM匹配前）Table 7 The logistic regression analysis of postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（before PSM matches）

表8 化療期間兩組患者術后并發癥的Logistic 回歸分析（PSM匹配后）Table 8 The logistic regression analysis of postoperative complications in the two groups after 4-cycle chemotherapy（after PSM matches）

3 討論

非小細胞肺癌患者的術后化療是一項重要的輔助治療手段，但化療藥物的胃腸道毒性常常引起患者食欲減退，且肺葉的切除伴隨著缺氧，加重味覺、嗅覺的改變，使其厭食。化療藥物的肝臟毒性又影響了營養物質的吸收。手術的外源性打擊及腫瘤本身產生的細胞因子，造成機體糖、蛋白質、脂肪代謝紊亂，加重術后患者代謝負擔，導致營養不良[7]。目前，多項研究顯示腫瘤是一種慢性代謝性疾病，營養療法應列入腫瘤患者的一線治療或基礎治療[8-9]。

本研究中，NSCLC 患者術后化療期間的營養狀況并不樂觀，治療組的患者占比不足25%，換言之，大多數患者不接受額外的腸外營養治療，僅行常規的腸內營養支持?；颊逷SM評分匹配后營養結果顯示，兩組患者測量指標及營養相關指標在化療后均有所降低，但對照組下降的更明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。究其原因，考慮術后患者消耗較大，而治療組在常規腸內營養的基礎上給予更多的營養物質，使患者體內的營養相關指標維持較高的水平。兩組之間的差異印證了腸外營養治療有效。這樣的結果與劉靜等[10]的研究結果一致。

惡性腫瘤患者的營養不良狀態可導致免疫功能受損，加上化療藥物的打擊，使已經受損的免疫系統雪上加霜[11-13]。有研究報道，機體的營養狀況可正向調饋免疫功能，這樣的調饋作用在急危重患者的機體更加明顯[14-15]。在機體生理狀態下，細胞免疫T 淋巴細胞亞群中CD4+和CD8+處于平衡狀態，前者具有可促進免疫應答的作用，而后者可引起免疫抑制。高CD4+和低CD8+的狀態可使機體有效進行機體免疫應答，而CD4+/CD8+比值降低往往提示病情惡化或預后欠佳[16-18]。因此CD4+及CD4+/CD8+可作為衡量機體免疫狀態的重要指標。而體液免疫中的主要抗體是IgG、IgA、IgM，通過特異性地結合抗原，參與機體的免疫過程。而通過檢測上述免疫球蛋白的水平，可了解體液免疫功能的變化[19]。

本研究對NSCLC 患者化療前后免疫功能指標檢測發現，兩組患者在4 個周期化療后免疫功能相關指標CD4+、CD4+/CD8+的水平較化療前均下降，這說明化療對機體的細胞免疫功能和體液免疫功能造成了影響。PSM評分匹配后，兩組化療后免疫功能指標之間的差異有統計學意義（P<0.05）。這進一步表明化療期間在常規腸內營養的基礎上行腸外營養有助于提升患者的免疫功能。GUL等[20-22]的研究也得出了類似的結果。

NSCLC 患者術后肺葉被切除使肺功能受損，誘發通氣/血流比例失調，使順應性下降，加上化療對免疫功能的打擊，極易引起下呼吸道感染。且隨著化療周期的延長，機體消耗持續增多且免疫力持續下降，進一步加重肺功能的損傷[23]。隨著免疫力的提高，機體清除炎性因子的能力得以增強，加上機體免疫系統對腫瘤的抑制效果改善，進而使患者肺功能得到改善[24-26]。本研究發現兩組患者的肺功能指標FVC 及FEV1 均較化療前下降，且二者之間的差異有統計學意義（P<0.05）。這樣的結果顯示出治療組因更好的改善了營養狀況和免疫功能，進而使患者的肺功能較對照組有更好的改善。

此外，本研究還針對肺癌術后相關并發癥進行了Logistic 回歸分析。肺癌術后并發癥以肺部感染、肺不張、胸腔積液、氣胸、心率失常、肺水腫、切口感染等較為常見。Logistic 回歸分析結果CD4+、IgG 及FVC 是術后并發癥的保護因素。CD4+是可以提升機體的細胞免疫力的細胞因子，IgG 是機體體液免疫中重要的免疫球蛋白，FVC 是肺功能的重要體現。結合本次研究，有效提升NSCLC患者的CD4+、IgG及FVC的水平，可降低術后并發癥的發生率，改善患者的臨床預后。

4 結論與建議

腸外營養治療可有效改善患者營養狀況，增強免疫及改善肺功能，并降低肺癌術后相關并發癥發生率，建議對NSCLC 術后化療患者在常規腸內營養支持的基礎上增加腸外營養支持以提高患者化療的臨床效果。

（利益沖突：無）