雷帕霉素治療心臟橫紋瘤的效果及患兒遠期生存觀察

宋麗娟 高 見 肖 普

心臟橫紋肌瘤是一種較為少見的伴有骨骼肌分化的心臟原發性腫瘤，其發病率僅次于心臟黏液瘤，在兒童尤其是新生兒和嬰幼兒中較為高發，不存在明顯的性別差異[1-3]。臨床研究指出，心臟橫紋肌瘤是由心肌細胞組成的錯構瘤，其發病率占原發性心臟腫瘤的50%～60%，多數可于嬰幼兒時期發現。隨著近些年超聲技術的不斷進步，該病在胎兒期的檢出率不斷升高，數據顯示，該病的發病率在尸檢報告中為0.002%～0.25%，在活產嬰兒中檢出率為0.02%～0.08%，在胎兒中檢出率約為0.12%[4]。多數心臟橫紋肌瘤患兒臨床癥狀并不明顯，或僅在體檢時會出現心臟雜音，少數患兒會出現氣促、發紺、心悸、胸悶等癥狀[5]。有研究指出，胎兒時期過大的心臟腫瘤可能會導致胎兒出現水腫、心律失常、宮內死胎等，或是在出生后迅速出現心率衰竭而死亡[6]。臨床實踐發現，心臟橫紋肌瘤具有自發消退的傾向，部分胎兒腫瘤會在妊娠晚期停止生長或體積縮小，僅有小部分病例有宮內繼續生長的趨勢，出生后多數患兒的心臟橫紋肌瘤會在嬰兒時期部分或全部消退，因而臨床上多建議對該癥實施保守治療，僅在橫紋肌瘤確實影響血流動力學或影響心臟功能時，才予以手術切除[7]。雷帕霉素是一種新型的大環內酯類免疫抑制劑，能夠通過不同的細胞因子來阻斷信號傳導，進而發揮免疫抑制效應[8]。本研究旨在分析雷帕霉素對心臟橫紋肌瘤患兒的治療效果，并就治療對患兒遠期生存影響進行分析，以期為改善心臟橫紋肌瘤患兒生存質量提供臨床依據，現詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年6月至2019年6月于我院接受治療的100例心臟橫紋瘤患兒為研究對象，按照患兒治療方式的差異分為實驗組與對照組，每組各50例患兒。

納入標準：①入組對象均經病理和影像學診斷確診為心臟橫紋肌瘤；②患者年齡≤14歲；③病歷資料齊全；④存在心臟占位性病變者；⑤調研報醫院倫理學會批準實施；⑥患兒家屬簽署知情同意書；⑦符合美國國立TCS協會制定的心臟橫紋肌瘤診斷標準[9]。

排除標準：①合并精神疾患者；②合并其他惡性腫瘤者；③對調研應用藥物過敏者；④合并嚴重肝腎功能障礙者；⑤合并凝血功能障礙者；⑥調研依從性較差者；⑦合并自身免疫系統疾患者；⑧合并慢性嚴重感染性疾病者。

剔除標準：①調研期間未按照醫囑服藥治療者；②調研期間主動要求退出者。

1.2 干預方法

入組后充分采集患兒的基本信息，包括性別、年齡、病程、現病史、既往史、治療史等。對照組患兒接受依維莫司治療，應用劑量為5 mg/次，1次/日，連續治療12個月；實驗組患兒接受雷帕霉素治療，初始劑量為1 mg/(m2·d)，維持血藥濃度為5～10 μg/L，連續治療12個月。

1.3 觀察指標及評測標準

1.3.1 2組患兒接受治療后腫瘤大小變化情況 分別于治療3個月時對2組患兒腫瘤大小進行檢查，評估腫瘤大小的變化，將腫瘤變化區分為完全消失、縮小50%～100%(不含)、縮小0%～50%(不含)和無變化四大類，其中腫瘤面積變化標準如下：單個腫瘤以腫瘤最長徑和最大垂直徑之乘積為準；多個腫瘤以多個腫瘤面積之和為準。

1.3.2 不同年齡患兒腫瘤面積變化情況 將實驗組的50例患兒按照年齡區分為0～1歲(20例)、>1～3歲(16例)和>3歲(14例)3組，統計3組患兒接受治療后腫瘤大小的變化情況，并開展組間差異性分析。

1.3.3 2組患兒治療后腫瘤直徑及腫瘤消失時間比較 分別統計2組患兒接受治療后3個月時腫瘤最大徑的差異，以及接受治療至瘤體消失的時間，并開展組間差異性比較。

1.3.4 2組患兒遠期生存效果比較 分別于治療后1年以及治療后2年時對2組患兒開展隨訪，記錄2組患兒的生存率，并開展組間差異性分析。

1.3.5 2組患兒治療安全性比較 分別統計2組患兒3個月治療期間各類不良反應諸如肝腎功能異常、口腔潰瘍、血細胞異常等事件的發生率，并開展組間差異性分析。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 2組患兒一般臨床資料差異性分析

經記錄對比發現，2組一般臨床資料如平均年齡、性別比率、平均病程等對比差異不具有統計學意義(P>0.05)，提示2組患者具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般臨床資料對比例)

2.2 2組患兒接受治療后腫瘤大小變化情況

實驗組患兒治療后瘤體完全消失率明顯高于對照組，縮小0%～50%以及無變化率明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患兒治療后腫瘤大小變化比較(例，%)

2.3 不同年齡患兒治療后腫瘤大小變化情況

0～1歲兒童治療后腫瘤完全消失率最高，達到70.00%；其次為>1～3歲患兒，完全消失率為50.00%；最低為3歲以上患兒，為21.43%。組間比較顯示0～1歲患兒腫瘤完全消失率明顯高于3歲以上患兒，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 實驗組不同年齡患兒治療后腫瘤變化比較(例，%)

2.4 2組患兒治療后腫瘤直徑及腫瘤消失時間比較

經分析發現，2組患兒治療前腫瘤最大徑組間比較差異不具有統計學意義(P>0.05)，治療后，實驗組腫瘤最大直徑顯著小于對照組(P<0.05)，腫瘤消失所用時間也顯著短于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患兒治療后腫瘤直徑及腫瘤消失時間比較

2.5 2組患兒遠期生存效果比較

經隨訪1年、隨訪2年發現，2組患兒在1年生存率以及2年生存率上并不存在明顯的差異(P>0.05)，見表5。

表5 2組患兒治療遠期生存效果比較(例，%)

2.6 2組患兒治療期間安全性比較

實驗組患兒治療3個月內出現肝腎功能異常1例，口腔潰瘍2例，血細胞異常5例，總發生率16.00%(8/50)；對照組患兒治療3個月內出現口腔潰瘍3例，血細胞異常4例，總發生率14.00%(7/50)。2組治療安全性比較差異不大(χ2=0.078，P=0.779)。

3 討論

原發性心臟腫瘤起源于心臟自身組織，占小兒心臟腫瘤的84%～95%，絕大多數為良性[10]。原發性心臟腫瘤在兒童中發病率較低，較為罕見，目前的報道顯示此類疾病總發病率為0.08%～0.25%，心臟橫紋肌瘤是兒童最常見的原發性心臟腫瘤，多見于小年齡的嬰幼兒，胎兒時期也可檢出，該病不存在明顯的性別差異，男女比例基本相當[11]。研究指出，由于心臟的結構和功能特殊性，不同種類心臟腫瘤的臨床表現也較為多樣，如心臟橫紋肌瘤患兒可無任何癥狀或僅表現為發熱、乏力、肌肉痛等全身癥狀，部分嚴重患兒可出現心律失常、心力衰竭、血流梗阻甚至栓塞猝死等危及生命的臨床表現[12]。當前對于確有較為嚴重臨床癥狀的心臟橫紋肌瘤患兒臨床上建議開展外科手術治療，但對臨床癥狀不明顯的患兒一般建議保守治療。

在20世紀80年代左右，美國國家癌癥研究所就雷帕霉素對多種惡性腫瘤干預效果進行了分析，結果發現該藥物具有廣泛的抗癌活性[13]。有學者通過將鼻咽癌腫瘤干細胞CNE2進行分組干預研究，認為雷帕霉素可以通過下調mTOR以及p-mTOR蛋白的表達，來降低mTOR信號通路活性，進而顯著抑制鼻咽癌腫瘤干細胞的增殖，起到治療鼻咽癌的目的[14]。

本研究通過設立不同分組的方式，就雷帕霉素對心臟橫紋肌瘤患兒的治療效果以及對遠期生存影響進行了分析，結果顯示，相比于應用依維莫司治療的對照組患兒，應用雷帕霉素治療的實驗組患兒治療3個月后腫瘤完全消失率更高(P<0.05)，提示雷帕霉素能夠更好地縮小瘤體。有學者就雷帕霉素對非小細胞肺癌的治療效果進行過探究，結果顯示雷帕霉素的應用可以使非小細胞肺癌患者治療總有效率和疾病控制率得以明顯提升，同時還能夠有效改善患者生活質量[15]。本研究提示雷帕霉素有助于加快心臟橫紋肌瘤的消退，有助于改善患兒臨床癥狀。進一步通過對實驗組患兒按照年齡分組后的分析發現，年齡較小的患兒雷帕霉素治療效果更為顯著，該結果為心臟橫紋肌瘤患兒制定最佳治療時機提供了借鑒。關于患兒治療后遠期生存效果的分析結果提示接受雷帕霉素治療后的患兒1年和2年生存率均較高，由于本文并沒有就未服藥患兒實施隨訪比較，故而在雷帕霉素對心臟橫紋肌瘤患兒遠期生存效果方面的影響上無明確結論。最后關于不良反應發生率的比較則說明雷帕霉素具有較高的用藥安全性，長期服用效果較好。

綜上所述，心臟橫紋肌瘤患兒接受雷帕霉素治療可以獲得較好的效果，瘤體消失或縮小率較高，遠期生存率以及治療安全性值得肯定，0～1歲是兒童最佳治療時間。