甘草片與吲達帕胺聯用致嚴重低鉀血癥1例分析

王 林 陸雅婷 惠燦燦 何健樂 袁金金 鄧大同

甘草是中醫中使用頻率最高的中藥，在方劑中應用極為廣泛，也在西醫藥理中發揮重要作用[1]。甘草的主要成分甘草酸在臨床上被廣泛應用于治療支氣管炎、肝炎、胃潰瘍、艾滋病、皮膚病等疾病，其不良反應以“假性醛固酮增多癥”所表現出來的高血壓、低血鉀、浮腫和水腫最為多見[2]。吲達帕胺作為治療高血壓的一線藥物，降壓效果可靠，服用方便，不良反應少，且降壓平穩，為輕、中度高血壓比較理想的藥物。臨床實踐表明，長期或過量服用吲達帕胺，可能會引發低鉀血癥[3]，且在治療高齡患者時,低鉀血癥的發生率較高[4]。甘草與吲達帕胺均可導致低鉀血癥，兩者聯用更易引起[5]。目前相關病例報道較少。本文介紹1例因長期服用甘草片和吲達帕胺致嚴重低鉀血癥的患者，并通過相關文獻對其發病機制加以復習。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者，男，82歲，以“雙下肢無力4天”于2021年4月5日入院。4天前無明顯誘因下出現雙下肢無力，當地醫院診斷為低鉀血癥，查血鉀1.79 mmol/L，予補鉀治療后復查血鉀2.11 mmol/L，雙下肢無力癥狀未明顯好轉，2021年4月5日入我院急診門診：電解質提示血鉀2.42 mmol/L、血鈉132.0 mmol/L、血氯92.2 mmol/L，肝功能提示AST 280U/L、ALT 86 U/L，肌酶提示肌酸激酶9914 U/L、肌酸激酶同工酶194 U/L，急診治療后轉入內分泌科。既往有慢性腸炎病史30余年，服用瀉立停；慢性支氣管炎病史多年，口服甘草片化痰；高血壓病史7年余，口服吲達帕胺（2.5 mg）1片/d，后自行改為3片/d，血壓控制不詳。入院查體：血壓148/71 mmHg；精神欠佳；雙下肢肌力下降，均為3級；心、肺及腹部查體未見明顯異常。

1.2 生化檢查結果 4月6日腦鈉肽528 pg/mL；尿隱血3+、尿葡萄糖3+；腎酸化功能正常；8am皮質醇、ACTH正常；尿香草苦杏仁酸測定陰性；空腹血糖5.34 mmol/L。4月7日糖基化血紅蛋白5.30%。4月8日腎素-血管緊張素-醛固酮臥立位未見明顯異常。腫瘤標記物、性激素六項、糞便常規及隱血、ANCA未見明顯異常。其余結果見表1、表2。

表1 生化檢查情況分析

表2 生化檢查情況分析

1.3 影像學檢查 心電圖未見明顯異常；胸部CT提示雙肺肺炎；腹部超聲提示膽囊結石與雙腎動脈硬化；腎上腺CT平掃+增強提示右腎上腺結合部結節狀增粗。

1.4 診斷情況 該患者診斷為低鉀血癥、橫紋肌溶解癥、高血壓病（2級很高危）、慢性腸炎、慢性支氣管炎、肺部感染、膽囊結石、雙腎動脈硬化。低鉀血癥病因分析：患者平日飲食正常，無攝入鉀不足，無嘔吐、腹瀉，排除胃腸失鉀；血ACTH及皮質醇基礎值正常，無滿月臉、水牛背等表現，暫排除庫欣綜合征；腎酸化功能、風濕免疫相關指標正常，排除代謝性酸中毒引起的低鉀；4月12日血鉀正常后，行腎素-血管緊張素-醛固酮水平檢測，臥立位水平正常，節律存在，ARR比值（血醛固酮濃度/腎素濃度）為27.71（參考范圍0-38），故不考慮原發性醛固酮增多癥；長期服用甘草與吲達帕胺，且自行加大吲達帕胺服用量，考慮為藥物引起的低鉀血癥。

1.5 治療方法 針對患者低鉀血癥進行治療，停用甘草片與吲達帕胺片，根據患者的血壓監測結果于4月9日使用纈沙坦（80 mg/次,1次/d）降壓，同時給予靜脈和口服補鉀，4月5日靜脈滴注氯化鉀4.5 g，口服氯化鉀緩釋片（0.5 g/次）3次；4月6日靜脈滴注氯化鉀3.0g，口服氯化鉀緩釋片（1 g/次）3次，口服10%氯化鉀溶液（20 mL/次）2次；4月7日靜脈滴注氯化鉀1.5 g，口服10%氯化鉀溶液（10 mL/次）3次；4月8日-12日口服10%氯化鉀溶液（20 mL/次）3次/d；4月13日血鉀、心肌酶逐漸恢復至參考范圍，查24 h尿電解質、24 h尿生化正常，雙下肢肌力尚可，病情好轉出院。出院后繼續口服氯化鉀緩釋片（0.5 g/次）3次/d，1周后門診復查血鉀及心肌酶譜均在參考范圍內。

2 討 論

老年藥源性低鉀血癥易被誤診及忽略，導致遺誤[6]。既往關于甘草導致低鉀血癥的病例，國內外屢有報道[7-8]，甘草酸在體內經葡萄糖醛酸酶水解為葡萄糖醛酸和甘草次酸，發揮藥理作用，其導致低鉀血癥的機制：甘草次酸的化學結構與皮質酮相似，可模擬醛固酮發揮腎上腺鹽皮質激素樣作用，促進鈉的重吸收和鉀的排泄[9]；甘草次酸能抑制11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)活性，阻止氫化可的松轉化為無活性的11位氧化代謝產物，從而增加血中氫化可的松的水平，而氫化可的松與醛固酮的作用類似，可與腎臟內的鹽皮質激素受體結合，發揮鹽皮質激素樣的作用，影響水鹽代謝[10]。

國外曾有報道[11]，甘草藥物更易在高血壓和鹽敏感個體中引起血壓增高，因為這些人群體內存在對甘草次酸和甘草酸抑制更為敏感的11β-HSD，可能因食用甘草而發生不良事件的風險增加。對于老人、女性等使用少量甘草會產生高血壓、低血鉀，主要因為甘草中間產物3-單葡萄糖醛酸-甘草次酸（3MGA）在敏感者體內水平升高,尤其是肝臟功能代謝能力下降人群[12]，而3MGA能進入腎小管上皮細胞抑制2型11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-HSD2），造成假性醛固酮增多癥。患者82歲，高血壓病史7年，屬于甘草藥物不良反應的敏感人群。

吲達帕胺使用后引起血電解質紊亂，臨床上也有較多報道[13-15]，吲達帕胺在腎臟的作用部位與氫氯噻嗪相似，作用于腎集合管，影響鈉鉀離子交換，并增加腎遠曲小管對鉀離子的分泌，從而鉀離子排除增加；同時吲達帕胺對碳酸酐酶還有輕度抑制作用，使近曲小管氯化鈉和碳酸氫根離子的排泄增加。氯化鈉增加會增強遠端腎單位的鈉鉀交換，使鉀的絕對分泌量增加；增多的碳酸氫根離子同樣會促進鉀離子分泌。最終導致尿中排出的鉀離子增加，血中鉀離子降低，造成低鉀血癥。吲達帕胺的一般口服劑量為一日1次，每次1.25～2.5 mg。較大劑量服用吲達帕胺（一日1次5 mg）時，降壓效果無明顯增強而低鉀血癥發生率增高[16]。患者平素口服吲達帕胺（2.5 mg）1片/d，后自行改為3片/d，小劑量的吲達帕胺幾乎沒有利尿作用，大劑量才有利尿作用，如若是短期服用，一般不會導致低血鉀癥的發生[4]，但該患者高齡代謝功能退化，且長期大量服用，藥物儲積在體內，使其利尿作用加強，排K+增多，出現低鉀現象。

一項對360例患者聯用甘草和其他藥物（抗高血壓藥物、抗糖尿病藥物等）的回顧性研究發現，患者的低鉀血癥可以由甘草和其他藥物的相互作用產生，可能導致電解質紊亂和腎功能異常[17]。本病例報道的患者因聯用甘草片與吲達帕胺，增加了低鉀血癥的風險，這提示對于那些聯用甘草和西藥的老年人，要重視定期隨訪血電解質。

綜上所述，臨床醫師在聯用甘草和吲達帕胺的過程中，特別是對于高齡及長療程用藥的患者，應密切關注患者血鉀水平，避免發生嚴重的不良事件。