年齡對結核性胸腔積液和惡性胸腔積液患者腺苷脫氨酶水平及其鑒別診斷效能的影響▲

周九鵬 竇權利 張永峰 劉 恒

(陜西省西安市胸科醫院腫瘤科，西安市 710000，電子郵箱：44996323@qq.com)

胸腔積液的性質可分為良性和惡性，不同性質的胸腔積液對機體的影響存在差異[1]，因此胸腔積液性質的鑒別對于其治療方案的制定和患者預后的評估均有重要意義。結核性胸腔積液(tuberculous pleural effusion,TPE)、惡性胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)和肺炎性胸腔積液[2]均是最常見的滲出性胸腔積液類型，其中，最難鑒別的是TPE和MPE。目前，TPE和MPE的鑒別方法有胸腔積液腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)檢測[3]、胸膜活檢、腫瘤標志物(癌胚抗原、糖類抗原125等)檢測、結核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗[4-5]、胸腔積液結核分枝桿菌檢測(包括全自動醫用PCR分析系統)[6]等。最近研究表明，單核細胞趨化蛋白2、基質金屬蛋白酶1和白細胞介素27也可以作為鑒別TPE和MPE的標志物[7]。ADA作為一種TPE的診斷標志物，其檢測成本低，診斷效能好[8-9]。一項Meta分析結果顯示，既往的研究中ADA診斷TPE的臨界值差異較大(30～100 U/L)，且敏感性和特異性也不同[10]，這可能是由ADA的檢測方法、研究人群中結核病發病率和研究人群的特征不同所致[11]。Abrao等[12]通過回顧性研究發現，年齡對胸腔積液ADA水平有明顯影響，兩者呈顯著的負相關。而目前少有研究報告年齡對胸腔積液ADA鑒別TPE和MPE的影響。因此，本研究分析TPE和MPE患者年齡與胸腔積液ADA水平之間的關系，并評估年齡對胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月至2020年10月在西安市胸科醫院住院的220例胸腔積液患者為研究對象。納入標準：TPE和MPE患者。排除標準：漏出性胸腔積液患者；肺炎性胸腔積液等其他滲出性胸腔積液的患者；未成年患者。研究對象中男性142例、女性78例；患者年齡32～69歲，中位年齡56歲，其中<50歲94例、≥50歲126例。TPE患者共130例，其中男性90例、女性40例，患者年齡24～62歲，中位年齡39歲。MPE患者共90例，其中男性52例、女性38例，患者年齡56～75歲，中位年齡64歲，原發疾病包括肺癌68例、不明原因胸膜轉移癌8例、間皮瘤6例、胃癌4例、膀胱癌2例、淋巴瘤2例。所有患者均簽訂知情同意書。本研究已通過西安市胸科醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 (1)MPE診斷標準：依據胸腔積液細胞學檢查或胸膜活檢病理確診。(2)TPE診斷標準：胸腔積液培養出結核分枝桿菌，或胸腔積液結核分枝桿菌分子生物學檢測陽性(包括全自動醫用PCR分析系統、結核分枝桿菌DNA及RNA檢測)，或胸膜活檢顯示結核性肉芽腫。

1.3 資料收集 包括患者性別、年齡、胸腔積液ADA水平及最終的診斷。胸腔積液ADA水平的檢測方法：抽取胸腔積液4 mL置于促凝管，3 000 g離心10 min后，使用ADA檢測試劑盒(過氧化物酶法，寧波瑞源生物科技有限公司，批號：2018082601)、西門子ADVIA 2400生化儀進行檢測。在檢測胸腔積液ADA水平之前，只給予患者一般的對癥治療(包括吸氧、營養支持等)，沒有進行任何特殊治療(如抗結核、抗感染或抗腫瘤等)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件和MedCalc軟件進行統計分析。偏態分布的計量資料以[M(Q)]表示，組間比較采用非參數檢驗；正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；胸腔積液ADA水平與年齡的相關性采用Spearman檢驗進行評估；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析胸腔積液ADA水平鑒別診斷胸腔積液性質的效能和最佳截斷值；采用MedCalc軟件中的z檢驗比較曲線下面積的差異；采用Logistic回歸模型分析不同年齡段患者胸腔積液ADA水平與胸腔積液性質的相關性。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平與年齡的關系 220例患者的胸腔積液ADA水平為22.5(33.0)U/L，TPE、MPE患者的胸腔積液ADA水平分別為38.0(25.5)U/L、9.0(7.3)U/L。在全部患者和TPE患者中，<50歲患者胸腔積液ADA水平高于≥50歲患者(均P<0.05)，而在MPE患者中不同年齡段患者的胸腔積液ADA水平差異并無統計學意義(P>0.05)，見表1。在全部患者和TPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平呈負相關(rs=-0.522，P<0.001；rs=-0.447，P<0.001)，而在MPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平無明顯相關性(rs=-0.006，P=0.958)。

表1 不同年齡段患者胸腔積液ADA水平的比較[M(Q)，U/L]

2.2 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平的比較 無論是在<50歲患者還是≥50歲患者中，TPE患者的胸腔積液ADA水平均高于MPE患者(均P<0.05)；但與<50歲的患者相比，在≥50歲的患者中，TPE患者與MPE患者的胸腔積液ADA中位水平差值縮小(分別為31.5 U/L、18.0 U/L)。見表2。

表2 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平的比較(U/L)

2.3 胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的效能 對于<50歲的患者，胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線下面積為0.957(P<0.001,95%CI：0.894～0.988)，臨界值為25 U/L時敏感性為87.5%，特異性為100%，胸腔積液ADA水平≥25 U/L時可診斷為TPE。對于≥50歲的患者，胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線下面積為0.868(P<0.001,95%CI：0.796～0.922)，臨界值為21 U/L時敏感性為68.0%，特異性為94.7%，胸腔積液ADA水平≥21 U/L時可診斷為TPE。胸腔積液ADA水平應用于<50歲患者時的曲線下面積大于用于≥50歲的患者(z=2.267，P=0.023)。見圖1。

圖1 不同年齡段患者中胸腔積液ADA水平鑒別診斷TPE和MPE的ROC曲線注：A、B分別為<50歲、≥50歲的患者。中間的曲線代表ROC曲線。頂部和底部曲線表示95% CI區間的上下限。

2.4 不同年齡段TPE和MPE患者胸腔積液ADA水平與胸腔積液性質的相關性 以胸腔積液ADA水平和年齡為自變量(均為連續變量)，胸腔積液性質為因變量(MPE=1，TPE=2)，進行Logistic回歸分析。結果顯示， 隨著胸腔積液ADA水平升高，患者診斷為TPE的可能性增加(P<0.05)。其中，對于<50歲的患者，胸腔積液ADA水平每增加1 U/L，患者診斷為TPE的概率增加22.2%；對于≥50歲的患者，胸腔積液ADA水平每增加1 U/L，患者診斷為TPE的概率增加18.0%。見表3。

表3 Logistic回歸分析結果

預測模型為：<50歲的患者中，logit(P)(診斷為TPE的概率)=2.992+0.201×ADA-0.149×年齡；≥50歲的患者中，logit(P)=-7.065+0.166×ADA+0.056×年齡。胸腔積液ADA水平對不同年齡段患者診斷為TPE的預測概率稍有不同。見圖2。

圖2 胸腔積液ADA水平預測不同年齡段患者診斷為TPE的概率

3 討 論

胸腔積液ADA水平檢測是鑒別診斷TPE和MPE的常見方法之一，但其診斷TPE的臨界值差異較大[10]。這一差異或許與ADA的檢測方法、研究人群中結核病患病率，以及研究人群的特征(例如年齡)不同有關。因此本研究評估TPE和MPE患者年齡與胸腔積液ADA水平之間的關系，以及年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別診斷TPE和MPE的影響。

本研究結果顯示，在全部患者和TPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平均呈負相關(均P<0.05)。Lee等[13]分析了182例TPE患者的胸腔積液ADA水平，發現胸腔積液ADA水平低的患者年齡明顯大于胸腔積液ADA水平高的患者；Abrao等[12]和Korczynski 等[14]在全部患者(包括TPE、MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液的患者)中發現年齡與胸腔積液ADA水平呈負相關。上述結果與本研究結果相似。然而，Abrao等[12]和Korczynski 等[14]卻發現在TPE患者中，年齡與胸腔積液ADA水平的相關性并不明顯，這可能與研究的樣本量較小、研究為回顧性研究且納入了一部分臨床診斷為TPE的患者(即沒有病原學或病理學依據卻對抗結核治療有效的患者)有關。Tay等[11]報告在全部患者(包括TPE、肺炎旁胸腔積液、MPE和其他類型胸腔積液的患者)和TPE組患者中，年齡與胸腔積液ADA水平均呈負相關，這與本研究結果相似。ADA主要來源于巨噬細胞和淋巴細胞[15-16]，胸腔積液ADA水平隨著年齡的增長而降低可能反映了這些細胞功能出現衰退[17]。免疫細胞功能衰退為T淋巴細胞計數減少、T細胞成熟障礙、免疫細胞老化或T細胞活化障礙所致[18]。而老年患者T淋巴細胞免疫相關功能下降，這些變化包括外周淋巴組織體積縮小、外周血T細胞絕對濃度和相對濃度下降、T細胞端粒平均長度縮短。這也許能解釋胸腔積液ADA水平隨年齡的增長而降低的原因，但其確切機制仍有待闡明。本研究結果還顯示，在MPE組患者中，胸腔積液ADA水平與年齡無明顯相關性(P>0.05)，這可能與納入的MPE患者大多數為年齡≥50歲的患者有關，今后需納入更多年輕的MPE患者進一步研究兩者的關系。

本研究結果還顯示，在不同的年齡段中，TPE患者的胸腔積液ADA水平均高于MPE患者(均P<0.05)；但與<50歲的患者相比，在≥50歲的患者中，TPE患者與MPE患者的胸腔積液ADA中位水平差值縮小。這提示TPE患者和MPE患者之間的胸腔積液ADA水平存在差異，胸腔積液ADA水平或可用于兩種類型胸腔積液的鑒別；同時，隨著年齡的增長，TPE患者的胸腔積液ADA水平下降更為明顯，故在老年患者中，鑒別TPE和MPE時可能需要更低的ADA臨界值。因此，我們進一步進行了ROC曲線分析，以評估年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別診斷TPE和MPE的價值，以及年齡在其中的影響。結果顯示，在不同的年齡段中，胸腔積液ADA水平對于鑒別TPE和MPE均具有一定的效能，但與在<50歲患者中進行鑒別診斷相比，胸腔積液ADA水平用于鑒別≥50歲患者胸腔積液性質時臨界值更低，曲線下面積更小(P<0.05)，敏感性和特異性更差。Abrao等[12]報告，對于年齡較小的患者，胸腔積液ADA水平臨界值為43 U/L時，鑒別TPE和非TPE(包括MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液)的ROC曲線下面積為0.792，敏感性為82.7%，特異性為72.4%；對年齡較大的患者，胸腔積液ADA水平臨界值為29 U/L時，ROC曲線下面積為0.910，敏感性為88.6%，特異性為91.5%。另外一些研究也表明，在老年患者中胸腔積液ADA水平鑒別TPE和非TPE(MPE、肺炎性胸腔積液和其他類型胸腔積液)的臨界值低于年輕患者[11,19]。這些研究結果均說明，胸腔積液ADA水平用于鑒別TPE和MPE時，與年輕患者相比，老年患者需要參照更低的臨界值。其原因可能為：隨著年齡的增長，機體免疫功能減低，免疫細胞分泌的ADA有所減少。Kim等[20]也發現了老年、危重、多器官衰竭的TPE患者ADA水平較低，這也反映了年齡增長、免疫功能降低會引起ADA水平降低。

Logistic回歸分析結果顯示， 隨著胸腔積液ADA水平升高，患者診斷為TPE的可能性增加，但年齡較大(≥50歲)患者診斷為TPE的概率稍低于年齡較小(<50歲)患者。這進一步提示在臨床上胸腔積液ADA水平用于鑒別TPE和MPE時會受到年齡的影響。這與Abrao 等[12]和Korczynski 等[14]報告的結果有所不同，他們認為年齡對胸腔積液ADA水平用于鑒別胸腔積液性質并無影響。這也許是因為他們的研究中非TPE組包括了MPE、肺炎性胸腔積液和漏出液病例，而本研究僅包含了MPE。但是，從圖2可知，當胸腔積液ADA水平≥40 U/L，年齡對胸腔積液ADA水平診斷TPE的預測概率并無影響(已達100%)。這說明胸腔積液ADA水平≥40 U/L時，其用于鑒別TPE和MPE的特異性已達100%，可以直接確診TPE，而不需要考慮年齡。這也是內科教材在鑒別診斷TPE時，將胸腔積液ADA水平臨界值設置為≥45 U/L的原因。

本研究有以下不足：(1)樣本量較少，導致在亞組分析時數據無統計學意義，在后續研究中可以增加樣本數量。(2)沒有納入臨床懷疑為TPE的患者，如沒有明確的結核分枝桿菌和病理學證據但治療卻有效的患者。今后應擴大人群范圍，以便更進一步確定年齡對ADA鑒別TPE和MPE的影響，從而為臨床鑒別診斷TPE和MPE提供更好的參考指標。

綜上所述，TPE患者的胸腔積液ADA水平隨著年齡增加而降低。在鑒別TPE和MPE時，隨著胸腔積液ADA水平升高，患者診斷為TPE的可能性增加，但概率隨年齡的增長而降低；對于年齡較大患者，在診斷TPE時，需使用更低的ADA臨界值，但敏感性和特異性較差。