酒精性股骨頭壞死的發病機制及其氣滯血瘀型中醫藥治療的研究進展▲

陳 財 曾 平 劉金富 錢曉芬 陸冠宇 熊 波 陳莉華 黃 悅

(1 廣西中醫藥大學研究生院，南寧市 530299，電子郵箱:1193149500@qq.com；2 廣西中醫藥大學第一附屬醫院骨病創傷骨科，南寧市 530023)

【提要】 酒精性股骨頭壞死是長期大量飲酒導致的股骨頭缺血和壞死性疾病，近年來其發病趨于年輕化，但發病機制尚未完全明確。本文從骨代謝紊亂、炎癥反應、遺傳易感性與脂質代謝紊亂等方面闡述酒精性股骨頭壞死的發病機制，并總結了中醫活血化瘀法治療氣滯血瘀型酒精性股骨頭壞死的效果，為酒精性股骨頭壞死的臨床治療和進一步研究提供參考。

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是指股骨頭血供中斷或受損引起骨細胞和骨髓損傷及再修復，繼而出現股骨頭結構改變、股骨頭塌陷，導致患者關節疼痛、關節功能障礙的疾病，是骨科領域常見的難治性疾病[1]。其病因可大致分為創傷類及非創傷類(激素、酒精等)[2]。近年來，隨著社會的不斷發展、生活和工作壓力的不斷增加，酒精性股骨頭壞死(alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head，AIONFH)的發病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響人們的身心健康和生活質量[3]。據統計，AIONFH一般發生于20～50歲人群，且以男性為主，近年來患病人群有年輕化趨勢[4]。而我國居民的飲酒率較高，發生AIONFH的風險也相對較高[5]。AIONFH的主要病因為酒精，但其發病機制尚未明確，可能與機體骨代謝紊亂、炎癥反應、遺傳易感性、脂質代謝紊亂等有關。ONFH屬于中醫“骨痹”“骨蝕”的范圍[6]，中華中醫藥學會將ONFH分為早、中、晚三期和氣滯血瘀、痰瘀阻絡、經脈痹阻、肝腎虧虛四型。臨床上以氣滯血瘀型多見，占全部病例的60%以上[7]。本研究就AIONFH的發病機制及其氣滯血瘀型辨證中醫藥治療的進展作一綜述。

1 AIONFH的發病機制

1.1 骨代謝紊亂 正常的骨代謝基于骨吸收和骨形成之間的相對平衡。成骨細胞來源于骨髓間充質干細胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)，在骨基質的合成、分泌和礦化過程中起著關鍵作用；而破骨細胞來源于造血干細胞的單核前體，是負責骨吸收的多核細胞[8]。成骨細胞和破骨細胞的功能和數量受到不同因素和信號通路的調節，兩者共同維持骨形成和骨吸收的平衡[9-10]。

過量飲酒會引起骨代謝紊亂[11]，骨代謝紊亂是AIONFH發生和發展過程中的重要病理生理表現。骨代謝紊亂的病理基礎是骨組織內破骨細胞比例及活性異常[12]。Cao等[13]報告ONFH發生后壞死區破骨細胞顯著增多，在硬化區成骨細胞活躍。破骨細胞過度激活，可導致骨小梁的性質、結構變化和軟骨下骨的破壞[14]。高濃度的酒精可促進破骨細胞活化，可能與活性氧的積累[15]、核因子κB受體激活劑有關，其中核因子κB受體激活劑可促進破骨細胞形成并激活其活性[16]。此外，酒精還可以上調缺氧誘導因子1α，而活化的缺氧誘導因子1α導致破骨細胞的聚集和活化，從而增強骨吸收[17]。活化T淋巴細胞c1是核因子κB受體激活劑誘導破骨細胞分化的主調節因子[18]，而醛脫氫酶家族1成員A1是活化T淋巴細胞c1的上游因子，酒精環境中破骨細胞活性增強，可能與醛脫氫酶家族1成員A1-活化T淋巴細胞c1通路被激活有關[19]。BMSC具有較強的分化成骨細胞的能力[20]，對骨的生長、再生和重塑具有影響較大[21]。在AIONFH患者中，股骨頭內BMSC數量減少，且活性下降，成骨分化明顯減弱，而破骨細胞的活性卻增強，骨形成與骨吸收的平衡遭到破壞[22]。Yang等[23]發現AIONFH可能是由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路活化，抑制BMSC成骨分化導致的；雷帕霉素和甜菜堿可通過阻斷哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路級聯反應減緩AIONFH的發展。基質金屬蛋白酶家族位于染色體11q22.3中，基質金屬蛋白酶3編碼一種酶，可降解纖維連接蛋白、層粘連蛋白、Ⅲ/Ⅳ/Ⅸ/Ⅹ型膠原蛋白以及軟骨蛋白聚糖，基質金屬蛋白酶3參與骨吸收過程中骨基質的降解[24]，可能影響成骨細胞和破骨細胞的形成，從而調節骨代謝，有利于降低AIONFH的風險[25]。

1.2 炎癥反應 炎癥反應是AIONFH的致病因素之一。Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)在先天性和適應性免疫應答激活中發揮重要作用[26]，TLR4是研究最多的TLR之一，屬于模式識別受體家族，在多種細胞表面均有表達；其具有兩個結構域，一個是由608個殘基組成的胞外結構域，另一個是由187個殘基組成的胞內結構域[27]。在骨代謝過程中過度表達的TLR4可以誘導破骨細胞形成并抑制成骨細胞分化，而這可能與炎癥相關[28-30]。核因子κB是調節多種炎癥和免疫原性表達的重要信號轉錄分子，位于TLR4信號通路下游，被認為是轉導細胞內信號激活破骨細胞并刺激破骨細胞前體細胞成熟的最重要的因子[31]。研究表明，脂多糖可通過TLR4信號通路激活機體免疫系統，而過量的酒精會增加腸道通透性，使得促炎因子TLR4介導的信號通路激活，從而導致股骨頭破壞[32-35]。

1.3 遺傳易感性 目前研究表明，遺傳易感性可能是導致AIONFH的因素之一[36]。Li等[37]對670例中國AIONFH男性患者進行基因多態性研究，發現骨保護素基因位點rs1032128和rs11573828以及核因子κB受體激活劑rs2200287的單核苷酸多態性位點是誘發AIONFH的因素。隨后該團隊又對509名受試者進行遺傳模型分析，發現骨保護素多態性位點rs1485286和rs1032128與AIONFH有很強的關聯性，rs11573856位點對AIONFH具有保護作用[38]。劉丙立等[39]研究發現亞甲基四氫葉酸還原酶基因位點677C/T單核苷酸多態性與AIONFH顯著相關，AIONFH患者攜帶C、T等位基因和TT基因的頻率較非AIONFH人群更高。有研究顯示，基質金屬蛋白酶20可能抑制了壞死股骨頭軟骨細胞的細胞外基質的合成，可以作為診斷AIONFH的標志物，其基因多態性與AIONFH的發生相關[40]。載脂蛋白B和載脂蛋白A1分別是高密度脂蛋白和富含三酰甘油脂蛋白的主要成分，是參與脂質代謝的重要因子，而載脂蛋白B和載脂蛋白A1基因多態性與漢族人群發生AIONFH相關[41]。

1.4 脂質代謝紊亂 大量飲酒可能導致脂質代謝異常[42]，進而引起股骨頭供血血管閉塞，誘發AIONFH[43]。研究表明，大多數AIONFH患者兼有酒精性脂肪肝[44-45]。Okazaki等[46]的研究表明，任何肝臟損害都可能導致ONFH的發展。Wang等[47]報告酒精可以誘發骨髓脂肪化并骨髓空洞等骨壞死表現。酒精液體飼料喂養的ONFH大鼠模型出現高膽固醇血癥和肝臟脂肪變性[46]。血脂升高主要從骨脂肪栓塞、骨微血栓形成、凝血溶劑系統等多個環節影響股骨頭的微循環，進而導致ONFH的發生[48]。此外，酒精還可以誘導BMSC分化成脂肪細胞[49]，而脂肪堆積是ONFH的基本病理特征之一[50]，因此BMSC分化紊亂可能是AIONFH的病因之一。Yu等[51]使用大黃酚干預大鼠AIONFH模型，發現大黃酚可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路抑制酒精的抗成骨作用，并通過腺苷酸活化蛋白激酶通路抑制酒精誘導的BMSC成脂分化，延緩了AIONFH病情發展，顯著修復壞死股骨頭的骨組織，由此認為抑制BMSC向脂肪細胞分化是改善AIONFH的有效方法。

2 AIONFH的中醫藥治療

ONFH屬于祖國醫學“骨蝕”的病癥范疇。《靈樞·刺節真邪篇》曰：“虛邪之入身也深，寒與熱相傳，久留而內著……內傷骨為骨蝕。”明末清初醫學家喻嘉言指出“久飲者環跳受傷”，“環跳受傷”即指AIONFH[52]。長期飲酒是導致AIONFH的一個重要因素。《靈樞·經脈篇》曰：“飲酒者，衛氣先行皮膚，先充絡脈，絡脈先盛。故衛氣已平，營氣乃滿，而經脈大盛。”若飲酒無常無度，酒常引胃氣于絡脈，脈絡氣血出入失常，衛氣壅滯而化生熱毒，灼傷絡脈，引起脈絡拘急阻滯，髓海瘀滯，骨髓失養，生化無源，髓死骨枯，最終導致AIONFH的發生[53-54]。AIONFH病位在骨，病源在血，瘀血阻滯是其主要病機，瘀去則筋脈復通，骨髓得以精血濡養，新骨得以化生。《股骨頭壞死中醫辨證標準(2019年版)》指出，早、中期ONFH多為瘀癥[7]，因此，活血化瘀是中醫治療AIONFH的重要原則。

活血化瘀藥藥性多溫，味多辛、苦，入心、肝二經，辛能散能行，苦能通能泄。心主血、肝藏血則能入血分，故能行血活血，消散瘀阻，暢通血脈。現代藥理學研究表明，活血化瘀中藥可以改善血流動力學，促進血液循環；調節炎癥反應，促進炎癥吸收；改善機體代謝功能，修復受損血管內皮細胞等[55]。另外，部分活血化瘀藥能促進成骨細胞增殖[56]，調節BMSC向成骨細胞分化[57]，具有抑制破骨細胞分化等功效[58]。大量研究顯示，活血化瘀藥治療AIONFH療效顯著。例如，蔡敏等[59]將48只兔AIONFH模型隨機分為生理鹽水對照組和不同濃度鹽酸川芎嗪干預組進行用藥觀察，同時納入12只兔作為正常對照組；于干預1、2、3、6個月分批處死，使用TUNEL法檢測各組骨細胞凋亡情況，發現3、6個月時中、大劑量川芎嗪組骨細胞凋亡較生理鹽水對照組減少(P<0.05)，6個月時中、大劑量川芎嗪組與正常組骨細胞凋亡接近(P>0.05)；研究者認為川芎嗪治療AIONFH療效顯著，其機制可能與抑制骨細胞凋亡有關。劉華等[60]使用雙合湯防治AIONFH兔模型，發現預防性給予雙合湯可顯著降低兔血清總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白、血液流變學指標水平，升高高密度脂蛋白、骨鈣素、血管內皮生長因子和骨形態發生蛋白2水平，減少空骨陷窩率和最大脂肪細胞平均直徑，研究者認為雙合湯能有效改善酒精引起的高脂血癥，改善血液黏度，抑制骨髓基質細胞脂肪分化，從而發揮防治AIONFH的作用。駱帝等[61]給予50例AIONFH患者口服自擬活血通痹湯保守進行治療，發現自擬活血通痹湯組和口服骨康膠囊組患者的髖關節功能均改善，Ⅰ、Ⅱ期患者效果明顯，且口服自擬活血通痹湯組臨床療效優良率(72.9%)高于口服骨康膠囊組(51.16%)。

3 小 結

骨代謝紊亂、炎癥反應、遺傳易感性與脂質代謝紊亂對AIONFH的發生和發展均有著重要的影響。AIONFH是難以治愈的骨科疾病之一，隨著病情的進展，股骨頭塌陷加重，最終不得不進行人工關節置換，而中青年患者人工關節置換術后的遠期療效難以預測，植入物壽命有限會增加翻修手術的風險，未來極有可能面臨假體翻修所帶來的二次身體傷害與經濟負擔。中醫藥對于AIONFH的治療具有良好的效果以及廣闊的發展前景。本文探討AIONFH的發病機制及中醫活血化瘀療法對AIONFH的治療研究具有重要意義。