糖尿病合并心律失常的研究進展

王婧安 馮超

摘 要 糖尿病是一種常見的內分泌系統疾病，其發病率高，并發癥多，須終身治療，給醫療系統帶來了沉重負擔。近期越來越多的研究發現，心律失常也與糖尿病密切相關，并且也是糖尿病患者的重要死因之一。糖尿病合并心律失常的類型多樣，其危險因素也尚未有定論。本文對糖尿病合并心房顫動、室性心動過速的機制展開闡述，同時對糖尿病合并心律失常的治療進行進一步研究及討論。

關鍵詞 糖尿病 心律失常 房顫 室性心動過速

中圖分類號：R587.1； R541.7 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）07-0066-06

引用本文 王婧安， 馮超. 糖尿病合并心律失常的研究進展[J]. 上海醫藥， 2022， 43（7）： 66-71.

Research progress in diabetes complicated with arrhythmia

WANG Jing’an， FENG Chao（1. Department of Cardiovascular Medicine， the Traditional Chinese Medicine Hospital of Yiwu， Yiwu 322000， China； 2. Department of Cardiovascular Medicine， the Fourth Hospital affiliated to Medical College of Zhejiang University， Yiwu 322000， China）

ABSTRACT Diabetes is a common endocrine system disease with high morbidity and complications， requiring lifelong treatment and bringing a heavy burden to the medical system. More and more recent studies have found that arrhythmia is closely related to diabetes and is also one of the important causes of death in patients with diabetes. There are various types of diabetes mellitus with arrhythmia， and its risk factors have not yet been determined. The mechanism of diabetes complicated with atrial fibrillation and ventricular tachycardia is expounded and the treatment of diabetes with arrhythmia is further studied and discussed.

KEy wORDS diabetes； arrhythmia； atrial fibrillation； ventricular tachycardia

糖尿病是一種常見的內分泌系統疾病，其發病率高，并發癥多，需終身治療，給醫療系統帶來了沉重負擔[1]。糖尿病可以導致多個系統的并發癥，比如動脈粥樣硬化、視網膜病變、神經病變、腎臟病變等，其中動脈粥樣硬化相關心腦血管病是糖尿病患者的最主要死因，因而最受到重視[2]。不過近期越來越多的研究發現，心律失常也與糖尿病密切相關，并且也是糖尿病患者的重要死因之一，但既往未受重視。本文擬重點就糖尿病合并心律失常的類型、相關發病機制及治療等進行綜述。

1 糖尿病合并心律失常的類型及危險因素

糖尿病合并心律失常的類型多樣，不過對于其具體類型及各自發病率，不同研究所報道的結果差別較大。嚴穎等[3]的研究顯示，住院2型糖尿病確診患者中，發生心律失常的類型依次是房性期前收縮（25.9%）、竇性心動過速（24.1%）、室內傳導阻滯（17.8%）及心房顫動（16.1%）；曲曉燕等[4]的研究顯示，2型糖尿病合并心律失常多以室上性期前收縮為主；而蘇志強[5]的報道則以心房顫動或心房撲動為主。國外的相關報道中，Agarwal等[6]的研究示2型糖尿病最常合并心律失常類型是竇性心動過速；還有研究表明，室上性心動過速是新發1型糖尿病尤其是青少年嚴重糖尿病酮癥酸中毒的常見并發癥[7]。

有研究發現，糖尿病合并心律失常的發生與年齡、糖尿病病程、收縮壓、合并基礎疾病（尤其是高血壓和冠心病）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）、胰島素抵抗指數相關[3]。另一項研究發現，糖尿病患者的病程越長、血糖控制越差，發生房顫的風險越高，最多可提高40%[8]。Krahn等[9]的研究發現，男性糖尿病患者心房顫動風險的增加可能受到缺血性心臟病、高血壓或心力衰竭的影響。

如上所述，目前對于糖尿病合并心律失常的類型結論并不一致，且研究樣本量差異較大、樣本納入標準不同則可能是以上差異的主要原因，且糖尿病合并不同類型心律失常如室性心律失常和房性心律失常是否有不同的高危因素目前也尚不明確[3]，尚需更大規模的臨床研究方能獲得更準確的糖尿病合并心律失常相關的流行病學數據。

2 糖尿病合并心律失常的機制

糖尿病合并心律失常的類型眾多，不同類型心律失常機制并不完全相同，以下就房顫以及室性心律失常兩種主要類型的發病機制進行闡述。

2.1 心房顫動

在糖尿病相關的各種類型心律失常中，房顫是研究最多的類型。對于糖尿病相關房顫的機制，目前已有較多研究[10-18]涉及，其結果可歸納為以下幾點：

1）糖尿病心肌病以及心房纖維化 與糖尿病相關的心肌（心房肌和心室肌）結構和功能改變被稱為糖尿病性心肌病，心房纖維化已被認為是糖尿病心肌病的關鍵機制之一[19]。Bohne等[10]的一項臨床研究表明心房纖維化是造成房顫的重要原因。成纖維細胞的激活使心房膠原蛋白沉積增加，與心房纖維化密切相關，而成纖維細胞激活的原因可能與高血糖所致血管緊張素Ⅱ分泌增多，轉化生長因子b（transforming growth factor-b， TGF-b）信號傳導通路激活和活性氧產生增加有關。上述因子均為機制較明確的促纖維化信號分子，他們增強了心臟成纖維細胞的膠原蛋白合成和分泌，可能促進了心房纖維化并增加糖尿病患者房顫風險。另一方面，血糖水平的升高會刺激晚期糖基化終末產物（advanced glycation end-products， AGEs）的產生，從而通過在膠原蛋白和層黏連蛋白之間形成交聯來增強間質纖維化。AGEs發揮功能是通過激活其位于心臟成纖維細胞表面的晚期糖基化終產物受體（the receptor of advanced glycation endproducts， RAGE），從而上調結締組織生長因子表達來刺激成纖維細胞增殖，這被稱為AGE-RAGE系統，是糖尿病中促心房纖維化信號通路的另一個重要介體。脂肪因子的影響也有可能導致心房纖維化以及房顫。在糖尿病尤其2型糖尿病患者中，脂肪因子的表達升高，脂肪因子如瘦素和脂聯素已被確認與心房纖維化有關[10]。

2）線粒體損傷 心肌細胞因需要維持心輸出存在恒定的高三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）需求，其中90%以上由線粒體氧化磷酸化過程提供，線粒體超復合物在這一過程中扮演了重要角色。有研究發現，2型糖尿病患者發生房顫的機制與心肌細胞中超復合體進入呼吸鏈的減少以及氧化損傷增加，從而使心肌線粒體氧化磷酸化受影響有關[11]。Kanaan等[11]利用高分辨率呼吸測定系統進行臨床研究，表明糖尿病并發房顫與線粒體功能受損有關，包括線粒體腫脹、結構重塑等病理生理過程。

3）心房葡萄糖轉運體的改變 Maria等[12]進行的一項動物實驗表明，心肌細胞表面的葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter-4， GLUT-4）和葡萄糖轉運蛋白8（GLUT-8）對胰島素刺激高度敏感，后者可刺激GLUT-4和GLUT-8的表達并移位至細胞表面，胰島素缺乏的1型糖尿病患者心房細胞膜上的葡萄糖轉運體減少可能會干擾能量的正常產生和供給，在此代謝基礎上誘發心房顫動。

4）自主神經功能障礙 Rizzo等[13]的臨床對照研究提示糖尿病引起的自主神經功能障礙可導致房顫頻繁、反復發生。有學者觀察到糖尿病伴自主神經病變的患者相較非糖尿病患者或糖尿病不伴自主神經病變者的P波持續時間和間隔時間明顯延長，陣發性房顫的復發比例也更高。

5）氧化應激 Yi等[14]的動物實驗中表明，小電導鈣激活鉀離子（the small conductance Ca2+-activated K+， SK）通道與心房顫動息息相關，糖尿病中氧化應激的增加會導致心房與SK通道相關的電重構，早期去極化后的傾向性增加并觸發了活動的發展，SK2和SK3通道表達的下調導致心房動作電位延長，從而使心律不齊的發生率增加。

6）高血糖/低血糖影響 在糖尿病大鼠模型中，血糖波動增強心臟纖維化從而增加房顫的發生率。有學者表示，硫氧還蛋白相互作用蛋白表達上調引起的活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平升高可能是葡萄糖波動引起纖維化的一種機制[15]。也有研究表示，HbA1c水平持續性升高可以增加房顫發生的風險[16]。然而Fatemi等[17]發現加強血糖控制不會影響新發房顫的發生率，Gu等[18]的研究也證明HbA1c水平也與2 型糖尿病患者的新發房顫無關。但是有研究提出，糖尿病患者的房顫發作是由低血糖引起的[19]，低血糖時，心房顫動敏感性以及持續性心房顫動的傾向性高，低血糖下左心房的不應期最短，而正常血糖或高血糖下右心房的不應期最長。

7）冠心病以及心肌缺血 陳文韜等[20]的研究表明，糖尿病非常容易導致動脈粥樣硬化，造成冠心病或者非阻塞性冠狀動脈病變，而冠心病則是房顫的重要病因之一，其主要機制在于加重患者心肌缺血，引起心肌細胞的心電活動處于不穩定狀態，易誘發房顫等心律失常。Liang等[21]的一項臨床研究表明，冠心病和房顫之間存在很強的相關性，冠心病可以通過折返形成、局灶性異位活動和神經重構直接促進房顫的發生；而房顫可以通過粥樣動脈硬化、供氧量不足和血栓形成這3方面來促進冠心病，兩者相互加重，形成了惡性循環。

2.2 室性心律失常

糖尿病合并室性心律失常相關研究較少，但是目前已有的研究也提出了多種機制與其相關。

1）炎癥反應 Monnerat等[22]研究發現糖尿病小鼠心臟巨噬細胞Toll 受體2和含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活介導了白介素-1b（interleukin-1b， IL-1b）的產生，后者可導致心肌細胞的鉀流入減少，鈣釋放增加，從而使動作電位持續時間延長，誘導室性心律失常的發生。

2）血糖波動 高血糖除會增加房顫發作的風險，也可能增加室性心律失常的風險，Yu等[2]通過動物實驗揭示了高血糖會促進鈉離子電位通道Nav1.5的過度O-乙酰氨基葡萄糖修飾，降低Nav1.5和Nedd4-2/SAP-97之間的親和性，從而導致Nav1.5的異常表達和分布，使離子通道功能喪失、PR/QT間期延長，進一步促成心律失常的發展。有研究指出高血糖可使心臟植物神經、血管、心肌受損，并認為其可作為心律失常的獨立危險因素[5]。同時，低血糖也可增加心律失常的風險[23-25]。

3）細胞內鈣循環受損 動物研究表明，鈣離子磷酸化/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ蛋白表達增加、心肌雷諾丁受體（ryanodine receptor， RyR）蛋白表達降低、鈣離子處理蛋白表達的改變，可能是2型糖尿病小鼠發生室性心律失常的分子機制基礎[26]。Rho相關卷曲蛋白激酶2（Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase 2， ROCK2）基因表達可促進糖尿病心肌細胞中的RyR磷酸化和心律失常的鈣釋放，部分通過促進包括鈣離子/鈣調素依賴性蛋白激酶介導的RyR磷酸化來促進由糖尿病引起的心臟Ca2+穩態受損[27]。

4）自主神經功能障礙 在糖尿病大鼠模型中心臟自主神經病變的分布呈節段性，其中心臟交感神經病變在空間上自左心室近端向遠端進展，最早的交感神經病變往往發生在左心室側壁遠端，繼而累及左心室前壁、下壁[28]。心臟自主神經本身分布也不均，局部交感神經高分布以及兒茶酚胺類神經遞質局部堆積現象，會引起腎上腺素能神經遞質釋放不均衡，進一步引起心臟電生理的不穩定性，在心電圖上表現為QT間期延長[29]。糖尿病心臟自主神經病變還引起交感和迷走神經的失衡，使心臟電生理的不穩定性增加，室性心律失常發生率隨之增加。

5）加速心室肥厚 糖代謝異常可加速患者左心室肥厚，而左心室肥厚的患者由于心功能下降，可代償性的引起心率加快，最終引起心動過速性心肌病發生[29]。

3 糖尿病合并心律失常的治療

3.1 藥物治療

藥物治療是糖尿病合并心律失常的最主要干預措施，常規抗心律失常藥物如b受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑類藥物、Ⅰc類藥物或Ⅲ類抗心律失常藥物均可用于糖尿病合并心律失常[30]。其藥物選用原則以及劑量等與不伴糖尿病的心律失常并無明顯區別。而除了常規抗心律失常藥物之外，部分降糖藥物也有一定的抗心律失常作用，并適用于糖尿病合并心律失常的患者。

1）二肽基肽酶-4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， DPP-4） Zhang等[31]的一項動物實驗證明，DPP-4抑制劑阿洛格列汀能減輕糖尿病誘導的心房結構重構，改善心房線粒體腫脹，保留線粒體膜電位，使糖尿病兔線粒體ROS生成減少，可有效阻止心房有效不應期分散、心房間傳導時間增加等電重塑，逆轉電生理異常、改善線粒體功能和促進線粒體生物發生來預防心房顫動。

2）二甲雙胍 作為使用最廣泛的降糖藥物之一，二甲雙胍已被多個研究證實其心血管獲益。在心律失常方面，在Fu等[32]的動物研究中，用二甲雙胍治療的2型糖尿病模型（Goto-Kakizaki， GK）大鼠心房肌絲不規則程度較輕，心電圖表現為竇性心律和相對規則的P波，且血糖水平較GK大鼠有明顯下降，同時二甲雙胍可阻斷糖尿病引起的心房SK通道表達的改變，表示使用二甲雙胍治療可顯著緩解糖尿病大鼠的心臟纖維化并減輕心律不齊，SK通道參與了心律失常的發展，二甲雙胍可恢復GK大鼠心房中SK通道的正常傳導。

3）a-葡萄糖苷酶抑制劑 Eguchi等[33]的一項臨床研究表示，a-葡萄糖苷酶抑制劑（如米格列醇）可通過減少患有2型糖尿病的心臟病患者的血糖波動來減少心電圖中的T波交替（發生致命性心律失常事件的標志物）。

4）噻唑烷二酮（thiazolidinedione， TZD） 類 Karam等[34]的一項動物研究顯示，TZD類藥物可通過抑制TGF-b1、腫瘤壞死因子a和磷酸化細胞外調節蛋白激酶的水平來調節促炎和肥大信號通路來抑制房顫，此外，還可使線粒體內膜去極化，減少ROS的產生，改善心房的電和結構重塑。

5）胰島素 Polina等[35]的動物實驗顯示，胰島素可有效降低房顫持續時間，通過選擇性地作用于電壓門控鈉通道，進而影響1型糖尿病對房顫的易感性[36] 。

6）磺脲類 Leonard等[37]的動物研究證實，磺脲類藥物可抗心律失常，主要作用是通過阻斷位于胰腺b細胞膜上的三磷酸腺苷敏感性鉀通道。

3.2 非藥物治療

1）導管消融 糖尿病合并房顫同時可采取導管消融，房顫導管消融術比抗心律失常藥獲益更高[36]，且消融前血糖控制的趨勢與消融后心律失常的復發率息息相關[38]。但也有研究表明糖尿病患者在合并房撲消融后表現出更多的合并癥和持續的死亡率增加[39]，葡萄糖代謝異常導致消融后心房傳導延遲、電壓降低和復發率更高[40]。

2）間充質干細胞療法 有研究表明間充質干細胞療法可改善糖尿病性心臟自主神經病，并降低室性心律失常的誘導性[41]。

3）心臟康復 特別是在未經胰島素治療的患者中，心臟康復為2型糖尿病和2型糖尿病合并冠心病患者的大多數心室復極化指數提供了改善，降低了心律不齊的發生率[42]。

4 討論

糖尿病并發癥眾多，而心律失常作為糖尿病相關心臟病的重要類型之一也逐漸引起重視。心律失常機制復雜，高血糖、低血糖或血糖波動、糖尿病所致心肌重構以及植物神經功能紊亂，均可能誘發或促進心律失常的發生與發展[43]。在糖尿病合并心律失常的多種類型中，房顫無疑是研究最多的類型，而室性心律失常目前研究較少，需要更多關注。糖尿病合并心律失常的治療目前與不伴糖尿病的心律失常治療原則并無明顯差異，部分降糖藥物的抗心律失常作用目前已引起重視，但其個體化治療仍需更多基礎與臨床研究探索。

參考文獻

[1] Tse G， Lai ETH， Tse V， et al. Molecular and electrophysiological mechanisms underlying cardiac arrhythmogenesis in diabetes mellitus[J]. J Diabetes Res， 2016： 2848759.

[2] Yu P， Hu LL， Xie JY， et al. O-GlcNAcylation of cardiac Nav1.5 contributes to the development of arrhythmias in diabetic hearts[J]. Int J Cardiol， 2018， 260： 74-81.

[3] 嚴穎， 陸煒. 2型糖尿病住院患者發生心律失常的類型及相關危險因素分析[J]. 心電與循環， 2017， 36（2）： 89-92.

[4] 曲曉燕， 萬春霞， 劉秀云， 等. 230例糖尿病患者心電圖分析[J]. 現代電生理學雜志， 2015， 22（4）： 208-210.

[5] 蘇志強. 糖尿病與非糖尿病患者發生心律失常類型和危險因素分析[J]. 中外醫學研究， 2013， 11（20）： 52-53.

[6] Agarwal G， Singh SK. Arrhythmias in type 2 diabetes mellitus[J]. Indian J Endocrinol Metab， 2017， 21（5）： 715-718.

[7] Finn BP， Fraser B， O’Connell SM. Supraventricular tachycardia as a complication of severe diabetic ketoacidosis in an adolescent with new-onset type 1 diabetes[J]. BMJ Case Rep， 2018： bcr2017222861.

[8] Dublin S， Glazer NL， Smith NL， et al. Diabetes mellitus， glycemic control， and risk of atrial fibrillation[J]. J Gen Intern Med， 2010， 25（8）： 853-858.

[9] Krahn AD， Manfreda J， Tate RB， et al. The natural history of atrial fibrillation： incidence， risk factors， and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study[J]. Am J Med， 1995， 98（5）： 476-484.

[10] Bohne LJ， Johnson D， Rose RA， et al. The association between diabetes mellitus and atrial fibrillation： clinical and mechanistic insights[J]. Front Physiol， 2019， 10： 135.

[11] Kanaan GN， Patten DA， Redpath CJ， et al. Atrial fibrillation is associated with impaired atrial mitochondrial energetics and super complex formation in adults with type 2 diabetes[J]. Can J Diabetes， 2019， 43（1）： 67-75.

[12] Maria Z， Campolo AR， Lacombe VA. Diabetes alters the expression and translocation of the insulin-sensitive glucose transporters 4 and 8 in the atria[J]. PLoS One， 2015， 10（12）： e0146033.

[13] Rizzo MR， Sasso FC， Marfella R， et al. Autonomic dysfunction is associated with brief episodes of atrial fibrillation in type 2 diabetes[J]. J Diabetes Complications， 2015， 29（1）： 88-92.

[14] Yi F， Ling TY， Lu T， et al. Down-regulation of the small conductance calcium-activated potassium channels in diabetic mouse atria[J]. J Biol Chem， 2015， 290（11）： 7016-7026.

[15] Saito S， Teshima Y， Fukui A， et al. Glucose fluctuations increase the incidence of atrial fibrillation in diabetic rats[J]. Cardiovasc Res， 2014， 104（1）： 5-14.

[16] Qi WW， Zhang NX， Korantzopoulos P， et al. Serum glycated hemoglobin level as a predictor of atrial fibrillation： a systematic review with meta-analysis and meta-regression[J]. PLoS One， 2017， 12（3）： e0170955.

[17] Fatemi O， Yuriditsky E， Tsioufis C， et al. Impact of intensive glycemic control on the incidence of atrial fibrillation and associated cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus （from the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study）[J]. Am J Cardiol， 2014， 114（8）： 1217-1222.

[18] Gu J， Fan YQ， Zhang JF， et al. Impact of long-term glycemic variability on development of atrial fibrillation in type 2 diabetic patients[J]. Anatol J Cardiol， 2017， 18（6）： 410-416.

[19] Murtaza G， Virk HUH， Khalid M， et al. Diabetic cardiomyopathy—A comprehensive updated review[J]. Prog Cardiovasc Dis， 2019， 62（4）： 315-326.

[20] 陳文韜， 杜坤， 劉麗華. 2型糖尿病患者心律失常的臨床特點分析[J]. 嶺南心血管病雜志， 2012， 18（4）： 360-363.

[21] Liang F， Wang Y. Coronary heart disease and atrial fibrillation： a vicious cycle[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2021， 320（1）： H1-H12.

[22] Monnerat G， Alarcón ML， Vasconcellos LR， et al. Macrophage-dependent IL-1β production induces cardiac arrhythmias in diabetic mice[J]. Nat Commun， 2016， 7： 13344.

[23] Chow E， Bernjak A， Williams S， et al. Risk of cardiac arrhythmias during hypoglycemia in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk[J]. Diabetes， 2014， 63（5）： 1738-1747.

[24] Novodvorsky P， Bernjak A， Chow E， et al. Diurnal differences in risk of cardiac arrhythmias during spontaneous hypoglycemia in young people with type 1 diabetes[J]. Diabetes Care， 2017， 40（5）： 655-662.

[25] Pistrosch F， Ganz X， Bornstein SR， et al. Risk of and risk factors for hypoglycemia and associated arrhythmias in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease： a cohort study under real-world conditions[J]. Acta Diabetol， 2015， 52（5）： 889-895.

[26] Chou CC， Ho CT， Lee HL， et al. Roles of impaired intracellular calcium cycling in arrhythmogenicity of diabetic mouse model[J]. Pacing Clin Electrophysiol， 2017， 40（10）： 1087-1095.

[27] Soliman H， Nyamandi V， Garcia-Patino M， et al. ROCK2 promotes ryanodine receptor phosphorylation and arrhythmic calcium release in diabetic cardiomyocytes[J]. Int J Cardiol， 2019， 281： 90-98.

[28] Xue M， Xuan YL， Wang Y， et al. Exogenous nerve growth factor promotes the repair of cardiac sympathetic heterogeneity and electrophysiological instability in diabetic rats[J]. Cardiology， 2014， 127（3）： 155-163.

[29] 劉向東， 畢亞光， 王光宇， 等. 糖尿病低血糖誘發心律失常的自主神經機制研究進展[J]. 醫學研究雜志， 2017， 46（8）： 12-14.

[30] Dan G， Martinez-Rubio A. Antiarrhythmic drugs-clinical use and clinical decision making： a consensus document from EHRA and ESC WG on Cardiovascular Pharmacology endorsed by HRS， APHRS， and ISCP—Authors’ reply[J]. Europace， 2018， 20（11）： 1873-1874.

[31] Zhang XW， Zhang ZW， Zhao YG， et al. Alogliptin， a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， alleviates atrial remodeling and improves mitochondrial function and biogenesis in diabetic rabbits[J]. J Am Heart Assoc， 2017， 6（5）： e005945.

[32] Fu X， Pan YL， Cao Q， et al. Metformin restores electrophysiology of small conductance calcium-activated potassium channels in the atrium of GK diabetic rats[J]. BMC Cardiovasc Disord， 2018， 18（1）： 63.

[33] Eguchi K， Komori T， Saito T， et al. An α-glucosidase inhibitor could reduce T-wave alternans in type 2 diabetes patients[J]. J Electrocardiol， 2018， 51（1）： 21-26.

[34] Karam BS， Chavez-Moreno A， Koh W， et al. Oxidative stress and inflammation as central mediators of atrial fibrillation in obesity and diabetes[J]. Cardiovasc Diabetol， 2017， 16（1）： 120.

[35] Polina I， Jansen HJ， Li T， et al. Loss of insulin signaling may contribute to atrial fibrillation and atrial electrical remodeling in type 1 diabetes[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2020， 117（14）： 7990-8000.

[36] Donnellan E， Aagaard P， Kanj M， et al. Association between pre-ablation glycemic control and outcomes among patients with diabetes undergoing atrial fibrillation ablation[J]. JACC Clin Electrophysiol， 2019， 5（8）： 897-903.

[37] Leonard CE， Hennessy S， Han X， et al. Pro- and antiarrhythmic actions of sulfonylureas： mechanistic and clinical evidence[J]. Trends Endocrinol Metab， 2017， 28（8）： 561-586.

[38] Forleo GB， Mantica M， de Luca L， et al. Catheter ablation of atrial fibrillation in patients with diabetes mellitus type 2： results from a randomized study comparing pulmonary vein isolation versus antiarrhythmic drug therapy[J]. J Cardiovasc Electrophysiol， 2009， 20（1）： 22-28.

[39] Bogossian H， Frommeyer G， Brachmann J， et al. Catheter ablation of atrial fibrillation and atrial flutter in patients with diabetes mellitus： who benefits and who does not？ Data from the German ablation registry[J]. Int J Cardiol， 2016， 214： 25-30.

[40] Chao TF， Suenari K， Chang SL， et al. Atrial substrate properties and outcome of catheter ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation associated with diabetes mellitus or impaired fasting glucose[J]. Am J Cardiol， 2010， 106（11）： 1615-1620.

[41] Chang SL， Tuan TC， Tai CT， et al. Comparison of outcome in catheter ablation of atrial fibrillation in patients with versus without the metabolic syndrome[J]. Am J Cardiol， 2009， 103（1）： 67-72.

[42] Grisanti L A. Diabetes and arrhythmias： pathophysiology， mechanisms and therapeutic outcomes[J]. Front Physiol， 2018， 9： 1669.

[43] Wang Y， Xue M， Xuan YL， et al. Mesenchymal stem cell therapy improves diabetic cardiac autonomic neuropathy and decreases the inducibility of ventricular arrhythmias[J]. Heart Lung Circ， 2013， 22（12）： 1018-1025.