兒童心臟移植術(shù)后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染的治療藥物分析

李雪 王高彪 郭麗萍 于麗

摘 要 目的：通過對1例臨床兒童心臟移植術(shù)后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌 （CRKP）血流感染的病例分析，為臨床CRKP抗感染治療提供用藥依據(jù)。方法：臨床藥師全程參與兒童心臟移植術(shù)后患者的抗感染治療，分析了聯(lián)合用藥方案以及治療藥物和劑量的選擇，幫助醫(yī)生制定個體化給藥方案。結(jié)果：該患者采用聯(lián)合治療方案頭孢他啶阿維巴坦、多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素，此外結(jié)合手術(shù)清創(chuàng)引流，徹底清除壞死感染組織后，治療效果明顯。結(jié)論：臨床藥師通過參與臨床治療過程，為患者提供全程化藥學(xué)服務(wù)，保障抗感染用藥的安全、有效。

關(guān)鍵詞 心臟移植 肺炎克雷伯菌 頭孢他啶阿維巴坦

中圖分類號：R631.2； R726.5 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2022）07-0092-04

引用本文 李雪， 王高彪， 郭麗萍， 等. 兒童心臟移植術(shù)后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌血流感染的治療藥物分析[J].上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 92-95.

Analysis of therapeutic drugs for bloodstream infection by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae after heart transplantation in children

LI Xue， WANG Gaobiao， GUO Liping， YU Li

（Department of Pharmacy， the Seventh People’s Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： A case of bloodstream infection by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP） after heart transplantation in a child was analyzed to provide evidence for clinical anti-infection treatment of CRKP. Methods： Clinical pharmacists participated in the whole course of anti-infection treatment of this patient after heart transplantation， analyzed the combination drug regimen and the choice of therapeutic drugs and dosage and assisted doctors in formulating individual drug administration regimen. Results： The treatment effect was obvious after the patient was treated with ceftazidime avibactam， polymyxin B combined with tigecycline， in addition， combining with surgical debridement and drainage and complete removal of the necrotic infected tissue. Conclusion： The safety and effectiveness of anti-infective drugs can be ensured by clinical pharmacists participating in clinical treatment and providing whole-process pharmaceutical care for patients.

KEy wORDS heart transplantation； Klebsiella pneumonia； ceftazidime avibactam

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）為革蘭陰性桿菌，屬于腸桿菌科，是重要的條件致病菌。自1882年德國病理學(xué)家Carl Friedlander 首次將其描述為肺炎的條件致病菌以來，肺炎克雷伯菌被認為是世界上最常見的醫(yī)院病原體之一[1]。近些年來，隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，肺炎克雷伯菌的感染率不斷增加，并且由于碳青霉烯類藥物的大量使用，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）逐漸出現(xiàn)，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。2020年CHINET中國細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果表明，革蘭陰性桿菌中肺炎克雷伯菌的耐藥率較2018年上升幅度超過8倍[2]。一些研究表明，CRKP血流感染患者的病死率與其他部位感染的病死率相比顯著增高，30 d病死率高達40%[3]。本研究通過對1例兒童心臟移植術(shù)后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的血流感染的病例分析，為臨床CRKP的治療提供參考經(jīng)驗。

1 病例資料

患者，男，14歲，體重65 kg。1年前無明顯誘因出現(xiàn)活動后胸悶、氣短，伴咳嗽，并逐漸出現(xiàn)雙下肢水腫，不能平臥，于當?shù)蒯t(yī)院行心臟彩超示“先天性心臟病，動脈導(dǎo)管未閉，肺動脈高壓”，后就診于鄭州市第七人民醫(yī)院，予以對癥支持治療后癥狀逐漸緩解。2周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，伴發(fā)熱，最高39 ℃，咳痰，白痰為主，于當?shù)厮幬镏委熀螅丛侔l(fā)熱，仍有咳嗽、胸悶等癥狀，為進一步治療轉(zhuǎn)入我院。查體：口唇無紫紺，頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心前區(qū)無隆起，心尖搏動未能明示；未聞及震顫，無心包摩擦音。心率89次/min，律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。雙下肢無水腫，周圍血管征陰性。入院診斷：①擴張型心肌病；②心力衰竭。既往無高血壓、糖尿病等病史，無藥物食物過敏史。2019年7月5日在全身麻醉體外循環(huán)下行“原位心臟移植術(shù)”，圍術(shù)期應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦鈉預(yù)防感染。

2 治療過程

患者術(shù)后第2天，體溫（T）40 ℃，白細胞（WBC）13.5×109/L，中性粒細胞（N）89.9%，降鈣素原（PCT）2.83 ng/mL，中心+外周血均檢出革蘭陰性桿菌。經(jīng)心臟移植小組專家討論決定，停用哌拉西林他唑巴坦鈉，改用亞胺培南西司他丁鈉2 g q8h ivgtt聯(lián)合米諾環(huán)素膠囊100 mg bid po。術(shù)后第4天，患者高熱，間斷寒顫。血培養(yǎng)示：CRKP，藥敏試驗結(jié)果除替加環(huán)素中介[最低抑菌濃度（MIC）=4 mg/mL]之外，對其余藥物均耐藥（美羅培南MIC>8 mg/mL），未做多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦藥敏試驗。臨床藥師建議調(diào)整方案為多黏菌素B 100 mg q12h ivgtt，首劑150 mg，聯(lián)合頭孢他啶阿維巴坦2.5 g q8h ivgtt，用藥期間監(jiān)測患者腎功能。術(shù)后第7天，T 39 ℃，血常規(guī)WBC 9.0×109/L，N 86.7%，PCT 0.86 ng/mL；胸骨后引流管黃白色膿性液、引流液和連續(xù)3 d血培養(yǎng)均檢出CRKP，藥敏同前。患者存在縱膈感染和血流感染，于當日行胸部清創(chuàng)縫合術(shù)，打開胸骨進胸，清除壞死組織，依次用碘伏及生理鹽水沖洗，術(shù)中更換深靜脈置管，留置沖洗管、心包、胸骨后引流管。術(shù)后第8天，患者間斷高燒，手術(shù)部位引流液和血培養(yǎng)均檢出CRKP，血流感染未清除。臨床藥師建議加用替加環(huán)素100 mg q12h ivgtt，首劑200 mg，同時送標本做耐藥基因檢查，用藥期間監(jiān)測患者肝腎功能。術(shù)后第11天，T 37.3 ℃，血常規(guī)WBC 18.2×109/L，N 88.6%，PCT 0.34 ng/mL，肝腎功能正常，手術(shù)部位引流液和血培養(yǎng)均陰性，檢出編碼KPC的耐藥基因，但編碼IMP、VIM、NDM的基因和OXA-48均未檢出。據(jù)此，臨床藥師建議停用多黏菌素B，繼續(xù)頭孢他啶阿維巴坦和替加環(huán)素治療。術(shù)后第18天，患者循環(huán)穩(wěn)定、體溫正常，感染好轉(zhuǎn)，感染指標逐漸降至正常范圍內(nèi)，手術(shù)部位引流液和血培養(yǎng)均陰性，停用頭孢他啶阿維巴坦和替加環(huán)素，轉(zhuǎn)入心外科進一步治療。

3 討論

3.1 CRKP的耐藥機制與藥物選擇

碳青霉烯酶是一類能明顯水解亞胺培南或美羅培南的b-內(nèi)酰胺酶，主要分為A、B、D三類，其中A類和D類是主要以絲氨酸殘基為活性位點的絲氨酸b-內(nèi)酰胺酶，B類則是活性中心依賴鋅離子的金屬b-內(nèi)酰胺酶。在A類酶中，KPC的產(chǎn)生是肺炎克雷伯桿菌對碳青霉烯類藥物耐藥的主要機制。B類酶（金屬酶）主要包括IMP、NDM、VIM等，這些酶通過水解二價陽離子，進一步水解多種b-內(nèi)酰胺類抗生素，從而產(chǎn)生耐藥性。D類酶中檢出最多的是OXA-48，此基因型與碳青霉烯類耐藥密切相關(guān)，雖然它具有很強的水解亞胺培南的能力，但是不會誘導(dǎo)頭孢菌素的水解[4]。

阿維巴坦是一種新型b-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可滅活KPC、OXA-48碳青霉烯酶、AmpC和廣譜b-內(nèi)酰胺酶（ESBLs），但不包括B類金屬b-內(nèi)酰胺酶。頭孢他啶與阿維巴坦聯(lián)用，組成一種新型b-內(nèi)酰胺類抗生素-β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合劑，此藥有抗絲氨酸b-內(nèi)酰胺酶活性，可以恢復(fù)頭孢他啶對產(chǎn)KPC的腸桿菌科細菌的活性[5-6]。術(shù)后第11天，患者持續(xù)高熱多天，耐藥基因結(jié)果示檢出編碼A類KPC，但編碼B類IMP、NDM、VIM和D類OXA-48均未檢出，臨床藥師考慮到阿維巴坦對KPC的敏感性，建議繼續(xù)使用頭孢他啶阿維巴坦2.5 g q8h ivgtt。

3.2 聯(lián)合用藥與劑量選擇

從體外藥敏結(jié)果來看[7]，替加環(huán)素和多黏菌素對于CRKP的活性較高，但是替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)分布容積大約為500～700 L，說明替加環(huán)素的組織分布廣泛，血藥濃度較低，因此該藥用于CRKP的血流感染時，不宜單獨使用；多黏菌素在血清中會失去50%的活性，活性血藥水平較低，并且多黏菌素在臨床應(yīng)用中易產(chǎn)生異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象，因此也不宜單獨使用。一項回顧性觀察研究結(jié)果表明，對于產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌血流感染的患者，單藥治療組的死亡率（44.4%）明顯高于聯(lián)合治療組（27.2%），且患者的生存率也明顯低于聯(lián)合治療組（P=0.003）[8]。因此，術(shù)后第4天，在藥敏結(jié)果顯示無敏感藥物的情況下，臨床藥師推薦聯(lián)合治療方案為頭孢他啶阿維巴坦+多黏菌素B。《多黏菌素類合理應(yīng)用國際共識指南》指出，初始應(yīng)用多黏菌素B時，應(yīng)該根據(jù)總體重計算靜脈負荷劑量（2.0～2.5 mg/kg），每12 h維持劑量1.25～1.5 mg/kg，且輸注時間應(yīng)該大于1 h[9]。該患者體重65 kg，臨床藥師以體重為用藥參數(shù)，建議多黏菌素B 100 mg q12h，首劑150 mg。

Falagas等[10]研究了高劑量替加環(huán)素治療重癥細菌感染的有效性及安全性，結(jié)果顯示高劑量替加環(huán)素組（100 mg q12h）的死亡率為8.3%～26%，低劑量組（50 mg q12 h）的死亡率為8%～61%。Zha等[11]的一項薈萃分析結(jié)果顯示，與對照組相比，使用高劑量替加環(huán)素治療嚴重感染的患者全因死亡率較低（OR 0.44，95% CI 0.30～0.66，P<0.000 1），臨床療效較高（OR 3.43，95% CI 2.09～5.63，P<0.000 01）。術(shù)后第8天，頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合使用多黏菌素B第5天，患者仍間斷高熱，手術(shù)部位引流液和血培養(yǎng)均檢出CRKP，考慮存在縱膈感染和血流感染，臨床藥師建議調(diào)整聯(lián)合用藥方案為頭孢他啶阿維巴坦+多黏菌素B+替加環(huán)素。綜上，由于替加環(huán)素的MIC=4 mg/mL，藥師建議替加環(huán)素使用較高劑量100 mg q12h，且首劑加倍。

3.3 清創(chuàng)手術(shù)的重要性

國外早在1984年P(guān)airolero等[12]便將胸骨切口感染分為三類；在我國，高永順等[13]根據(jù)國內(nèi)治療病例的特點，將胸骨感染分為3型，Ⅰ型為術(shù)后切口哆開，無感染證據(jù)；Ⅱ型又分為兩個亞型，ⅡA型指切口淺層感染裂開，ⅡB型指胸骨切口感染伴有縱膈感染和胸骨骨髓炎；Ⅲ型為胸骨感染部位呈竇道狀，有胸骨局限性骨髓炎或縱膈內(nèi)有異物。對于胸骨感染的處理，傷口清創(chuàng)是大多數(shù)醫(yī)師采取的處理方式。清創(chuàng)的主要目的是清除傷口的壞死組織，減少細菌菌落數(shù)量。良好的清創(chuàng)可以縮短病程，有助于后續(xù)治療，并對改善預(yù)后也至關(guān)重要。術(shù)后第7天，患者體溫最高上升至39 ℃，胸骨后引流管可見黃白色膿性引流液流出，引流液和血培養(yǎng)連續(xù)多次檢出CRKP。考慮到患者連續(xù)抗感染治療多天，體溫再次升高，臨床藥師與臨床醫(yī)生綜合各種因素討論后決定，在繼續(xù)當前抗感染治療的基礎(chǔ)上，進行局部清創(chuàng)引流，徹底清除壞死感染組織。術(shù)后持續(xù)給予小劑量碘伏稀釋液經(jīng)傷口引流沖洗，引流通暢。清創(chuàng)引流和有足夠組織濃度的抗生素是至關(guān)重要的，當其他治療無效時，這種聯(lián)合治療可能會呈現(xiàn)優(yōu)勢。

4 結(jié)論

CRKP感染（尤其是血流感染）因其高死亡率而成為臨床關(guān)注的重要問題，這類菌株的感染很難控制，因為耐碳青霉烯酶基因可通過質(zhì)粒在醫(yī)院內(nèi)部和醫(yī)院之間傳播[14]。本研究介紹臨床藥師參與1例兒童心臟移植術(shù)后CRKP血流感染患者抗感染治療過程，分析了用藥方案及藥物劑量選擇的臨床思維。在該病例藥物治療過程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)生制定個體化給藥方案，為兒童患者提供高質(zhì)量的藥學(xué)服務(wù)及臨床治療CRKP感染提供用藥依據(jù)。

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