慢性腎病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥外科治療的研究進(jìn)展

鄔德旗，胡陽英，史智杰，瞿海江

浙江樹人大學(xué)樹蘭國際醫(yī)學(xué)院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，浙江 杭州 310022

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是慢性腎病（chronic kidney disease, CKD）患者的常見并發(fā)癥。由慢性腎功能不全導(dǎo)致的礦物質(zhì)代謝紊亂可引起高磷血癥和低鈣血癥，進(jìn)而刺激甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）的合成、分泌，導(dǎo)致甲狀旁腺增生甚至形成甲狀旁腺腺瘤[1]。目前，CKD患者SHPT總體發(fā)病率為20%～85%[2]。觀察性橫斷面調(diào)查結(jié)果證明SHPT的發(fā)病率和嚴(yán)重程度隨腎功能的下降而增加[3]。目前臨床上對SHPT患者的管理和處置依舊充滿挑戰(zhàn)，雖然藥物治療和血透可糾正電解質(zhì)紊亂，但長期療效不佳。接受腎移植的患者術(shù)后依舊可能出現(xiàn)三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[4]。部分頑固性和進(jìn)展性SHPT患者最終仍需進(jìn)行外科干預(yù)。筆者總結(jié)了目前國內(nèi)外CKD患者SHPT外科治療的手術(shù)指征，比較了99m锝-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描（99m-technetium-sestamibi single photon emission computed tomography/computed tomography, 99m Tc-MIBI SPECT/CT）顯像、超聲影像和計算機斷層掃描（computed tomography, CT）在術(shù)前腺體定位中的作用，同時對染色顯像和自體熒光成像等不同術(shù)中腺體定位技術(shù)進(jìn)行了優(yōu)劣性分析，探討了甲狀旁腺全切術(shù)（total parathyroidectomy, TPTX）、甲狀旁腺次全切除術(shù)（subtotal parathyroidectomy, SPTX）、 TPTX聯(lián)合自體移植術(shù)（autotransplantation, AT）（TPTX+AT）三種不同術(shù)式的選擇策略。通過綜述SHPT外科診治的最新研究進(jìn)展，以求提高臨床工作者對SHPT的認(rèn)知，從而規(guī)范、安全、有效地開展外科治療。

1 SHPT外科手術(shù)治療適應(yīng)證

在目前的臨床實踐中，CKD患者SHPT的內(nèi)科治療效果不佳，在可糾正因素（如高全段PTH水平、低鈣血癥或高鈣血癥、維生素D缺乏和高磷血癥）得不到良好改善的情況下，可選擇外科手術(shù)。然而，臨床上對于SHPT進(jìn)行手術(shù)干預(yù)的指征尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前大多數(shù)指南建議全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）＞800 pg/mL可作為手術(shù)指征之一[5-8]。甲狀旁腺切除手術(shù)（parathyroidectomy, PTX）可有效降低iPTH、血鈣和血磷的水平。除生化水平異常外，SHPT引起的嚴(yán)重并發(fā)癥也須納入手術(shù)指征的考慮中，主要包括排除其他病因引起的全身皮膚瘙癢、骨痛、病理性骨折、肌無力、反復(fù)發(fā)作的尿路結(jié)石、鈣化防御、異位性鈣化等[9-10]。iPTH＞800 pg/mL的患者經(jīng)手術(shù)后，骨痛和嚴(yán)重瘙癢等癥狀通常能得到明顯改善[11]。

2009 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes, KDIGO）慢性腎病礦物質(zhì)和骨骼疾病（chronic kidney diseasemineral and bone disorder, CKD-MBD）診斷、評估、預(yù)防和治療臨床實踐指南及2017 年更新中建議：嚴(yán)重SHPT的CKD患者，當(dāng)藥物治療失敗導(dǎo)致血清鈣、磷水平持續(xù)升高時，或者當(dāng)藥物治療因不良反應(yīng)不能耐受時，建議進(jìn)行PTX[7-8]。日本透析治療學(xué)會指南推薦SHPT手術(shù)適應(yīng)證包括持續(xù)性的血清iPTH水平＞500 pg/mL，高磷血癥（血清磷＞6.0 mg/dL）或高鈣血癥（血清鈣＞10.0 mg/dL）且藥物治療無效[12]。韓國腎臟病學(xué)會建議手術(shù)指征：①iPTH＞500 pg/mL；②超聲檢查甲狀旁腺最大體積＞500 mm3；③無法控制的高鈣血癥和高磷血癥，X線下出現(xiàn)骨骼損害證據(jù)，嚴(yán)重的骨骼和肌肉疼痛，鈣化防御或軟組織鈣化[13]。2021年中國《慢性腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)外科臨床實踐中國專家共識》關(guān)于SHPT手術(shù)指征建議：①臨床表現(xiàn)，包括骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢等嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；②對鈣敏感受體激動劑、維生素D及其類似物等藥物抵抗，內(nèi)科治療無效的高鈣血癥或高磷血癥；③持續(xù)性iPTH＞800 pg/mL；④超聲檢查提示至少1個甲狀旁腺增大并且直徑＞1 cm或最大體積＞500 mm3或99m Tc-MIBI掃描顯示高密度濃縮影；⑤甲狀旁腺熱消融、無水乙醇注射等治療無效。符合①②④伴持續(xù)性iPTH＞600 pg/mL或②③④或④⑤均建議手術(shù)[14]。綜上，目前在SHPT的手術(shù)指征上，雖然不同指南標(biāo)準(zhǔn)和側(cè)重點有所差異，但總體仍圍繞生化指標(biāo)異常、藥物耐藥、疾病癥狀和影像學(xué)證據(jù)等四方面展開。在臨床工作中我們需參考指南，根據(jù)實際情況和患者意愿對執(zhí)行方案進(jìn)行靈活調(diào)整。

2 術(shù)前定位診斷

在胚胎發(fā)育過程中，甲狀旁腺隨著甲狀腺和胸腺下降，其位置和數(shù)目存在變異。文獻(xiàn)報道顯示3%到13%的個體中存在多余腺體，總數(shù)為5到8個不等，異位甲狀旁腺的發(fā)生率約為16%[15]。術(shù)前進(jìn)行腺體準(zhǔn)確定位是成功手術(shù)的關(guān)鍵。目前臨床常用的術(shù)前定位方法包括99m Tc-MIBI SPECT/CT顯像、超聲影像和CT成像[16]。其他方法包括4D-CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PETCT）、細(xì)針穿刺PTH檢驗（fine needle aspiration-PTH, FNA-PTH）等[17]。

超聲檢查具有無創(chuàng)、方便快捷、實時、可重復(fù)性好等優(yōu)勢，可較好反映腺體和周圍組織的毗鄰關(guān)系，診斷敏感度為76%～87%，準(zhǔn)確度88%。但超聲結(jié)果依賴操作者的水平，對異位腺體和結(jié)節(jié)的鑒別診斷能力不強，對小腺體發(fā)現(xiàn)敏感度不足[18-19]。CT檢查的準(zhǔn)確性依賴于腺體大小，腺體定位率46%～76%，能提供包括甲狀腺和淋巴結(jié)在內(nèi)的頸部解剖學(xué)結(jié)構(gòu)信息，尤其適合觀察異位腺體[20]。SPECT/CT結(jié)合功能代謝成像和解剖成像，通過99m Tc-MIBI甲狀旁腺濃聚檢測，和CT相比能更精準(zhǔn)識別增生的甲狀旁腺[21]。在臨床實踐中，相比使用單一技術(shù)，采用多種檢測方法聯(lián)合使用顯然更具有價值。SUKAN等[22]和HIRAMITSU等[23]的研究均顯示超聲影像和99m Tc-MIBI SPECT/CT的組合在準(zhǔn)確定位異常甲狀旁腺方面比單獨使用任一技術(shù)更具價值。另外研究也顯示99m Tc-MIBI SPECT/CT在異位腺體的定位和鑒別上較超聲存有優(yōu)勢[23]。PéRIé等[18]建議先行SPECT/CT掃描定位，以更好尋找異位和多余甲狀旁腺，然后再行超聲檢查，從而更有效提高腺體定位和手術(shù)成功率。

其他未得到廣泛使用的二線診斷手段有FNAPTH、4D-CT、PET-CT、MRI和選擇性靜脈采樣PTH測定。其中，F(xiàn)NA-PTH由于診斷參考范圍和上限臨界值沒有達(dá)成共識而較少被使用[24]。4D-CT與99m Tc-MIBI SPECT相比，具有相似的診斷準(zhǔn)確性，但具有更高的輻射暴露[25]。PET-CT是近年來提出的新型功能成像方式，18F標(biāo)記膽堿類似物以及11C-蛋氨酸標(biāo)記PET可與4D-CT聯(lián)合用于復(fù)雜病例（例如再次手術(shù)的患者），缺點是成本較高，且示蹤劑獲取較為困難[26-27]。MRI成像能夠提供更多解剖細(xì)節(jié)，也可用于一線成像方法陰性或不確定的患者以及孕婦，但檢測敏感性低[28]。選擇性靜脈取樣PTH測定，在持續(xù)性或復(fù)發(fā)性SHPT患者中具有使用價值，缺點在于費用昂貴且需要有豐富血管造影經(jīng)驗的操作者，因此只有在非侵入性影像學(xué)檢查無法提供有效信息的情況下才建議采用[29]。

3 手術(shù)方式選擇

目前主流的外科術(shù)式包括SPTX、TPTX和TPTX+AT。SPTX切除范圍包括3個腺體和第4個腺體的1/2至5/6，TPTX切除所有已識別的腺體，TPTX+AT則在TPTX基礎(chǔ)上進(jìn)行腺體自體移植[30]。外科醫(yī)師在術(shù)式選擇上需綜合考量短期SHPT持續(xù)存在或復(fù)發(fā)風(fēng)險和長期患者的生活質(zhì)量。一項納入1 283例患者的研究表明在CKD透析患者中，TPTX優(yōu)于TPTX+AT，因為TPTX具有較低的術(shù)后復(fù)發(fā)率和持續(xù)率、再次手術(shù)率以及更短的手術(shù)時間，在頑固性SHPT和腎移植可能性小的患者中更具優(yōu)勢，但TPTX有相對高的甲狀旁腺減退和持續(xù)性低鈣血癥的風(fēng)險[31]。也有學(xué)者傾向于行SPTX或TPTX+AT。一項納入13項研究包含1 589例CKD患者的薈萃分析表明，SPTX和TPTX+AT對血清鈣和PTH的影響相似，在癥狀改善率、復(fù)發(fā)或持續(xù)存在率以及再次手術(shù)率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。相比于SPTX，TPTX+AT在SHPT病情復(fù)發(fā)時移植腺體易被精準(zhǔn)快速定位，與頸部再探查相比，去除移植物更容易、更安全。對于腎移植術(shù)后SHPT未能糾正而術(shù)后預(yù)期復(fù)發(fā)率較低患者則首選SPTX，因為該術(shù)式保留殘余甲狀旁腺的原始血供，術(shù)后永久性低鈣血癥風(fēng)險低[9，33]。不同甲狀旁腺手術(shù)方式的優(yōu)缺點及適合人群見表1。

表1 不同甲狀旁腺手術(shù)方式優(yōu)缺點及適合人群

4 術(shù)中監(jiān)測和定位

PTH的半衰期為3～5 min，因此術(shù)中PTH下降程度監(jiān)測有助于評估腺體切除程度。一項隨機對照研究顯示，當(dāng)切除甲狀旁腺超過10 min，所獲取PTH結(jié)果對于評估腺體切除程度無益處，故采用術(shù)前至術(shù)后10 min PTH下降＞60%的標(biāo)準(zhǔn)來結(jié)束手術(shù)[34]。

當(dāng)術(shù)中PTH下降不達(dá)標(biāo)時，應(yīng)當(dāng)探查異位甲狀旁腺，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)和二次手術(shù)概率。既往尋找辨認(rèn)甲狀旁腺主要依靠外科醫(yī)師的經(jīng)驗，準(zhǔn)確性較低。術(shù)中快速病理輔助辨認(rèn)是金標(biāo)準(zhǔn)，但存在效率低、有創(chuàng)和操作反復(fù)的局限性。術(shù)中核素掃描定位因涉及放射危害和防護(hù)問題已較少使用。目前主流采用甲狀旁腺顯影技術(shù)，包括納米炭負(fù)顯影、亞甲藍(lán)顯影以及近紅外熒光成像等技術(shù)。納米炭具有安全、使用方便等特點，甲狀腺內(nèi)注射可清晰區(qū)分甲狀腺和甲狀旁腺，目前在甲狀腺切除術(shù)中用于識別和保護(hù)甲狀旁腺[35]。LI等[36]的一項研究顯示，在TPTX手術(shù)中，納米炭甲狀腺內(nèi)注射有助于縮短手術(shù)時間，提高甲狀旁腺定位的精準(zhǔn)性和異位腺體識別率。亞甲藍(lán)顯影通過術(shù)前靜注亞甲藍(lán)使甲狀旁腺染色，此方法的腺體平均著色率在67%～100%，但使用過程存在的藥物不良反應(yīng)及亞甲藍(lán)無色形態(tài)轉(zhuǎn)換導(dǎo)致識別率減弱在一定程度上限制了其使用[37]。術(shù)中近紅外激發(fā)熒光成像通過吲哚菁綠、5-氨基乙酰丙酸等有機物在甲狀旁腺和其他組織分布和代謝的

差異，在特定波長紅外線激發(fā)下產(chǎn)生熒光進(jìn)行標(biāo)記定位。其中，5-氨基乙酰丙酸因光毒性而限制了其應(yīng)用，而吲哚菁綠因為安全性良好目前仍有使用，但也有研究提示吲哚箐綠組織分布特異性不足導(dǎo)致甲狀腺也激發(fā)熒光從而掩蓋甲狀旁腺熒光，存在組織分辨率不足的問題[38]。近年來發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺存在強烈的近紅外自發(fā)熒光，由此美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了一種名為PTeyeTM的基于探針的近紅外自發(fā)熒光檢測系統(tǒng)，作為無標(biāo)記術(shù)中甲狀旁腺識別輔助工具。該系統(tǒng)采用785 nm波長激光光源，總體識別準(zhǔn)確率為92%～98%[39]。自體熒光成像識別克服了藥物激發(fā)成像缺點，但不足之處在于不能提供腺體活力信息，而這恰好能夠為吲哚菁綠成像所彌補。目前存在爭議的是，不同研究顯示病態(tài)腺體相比正常腺體，甲狀旁腺自發(fā)熒光分別出現(xiàn)了增強、相似以及減弱的現(xiàn)象，相互矛盾的結(jié)果或許暗示自發(fā)熒光理論并不成熟[40-42]。因此，目前近紅外自發(fā)熒光檢測設(shè)備用于甲狀旁腺定位依舊不能取代外科醫(yī)師經(jīng)驗，最終決策必須結(jié)合外科醫(yī)師的綜合判斷。

5 術(shù)后管理

5.1 低鈣血癥 低鈣血癥是SHPT患者接受PTX后的常見并發(fā)癥，可分為輕度（總血清鈣8.0～8.4 mg/dL）、中度（7.5～8.0 mg/dL）和重度（低于7.5 mg/dL）[43]。增生甲狀旁腺切除后PTH水平急劇下降，腸道鈣吸收減少而骨鈣沉積加速，血清鈣降低導(dǎo)致出現(xiàn)與低鈣相關(guān)神經(jīng)肌肉激惹性升高、周圍神經(jīng)感覺異常、呼吸肌強直性痙攣等癥狀。快速嚴(yán)重而持久的低鈣血癥也被稱為骨饑餓綜合征（hungry bone syndrome, HBS）。GOLDFARB等[44]的回顧性研究顯示，在接受PTX治療SHPT的79例患者中，27.8%發(fā)生了HBS，且大多數(shù)患者在手術(shù)后18 h內(nèi)就發(fā)展為HBS，嚴(yán)重延長了住院時間。KDIGO CKD骨代謝和疾病臨床實踐指南建議，在術(shù)后48～72 h內(nèi)，常規(guī)給予骨化三醇和鈣劑，并每4～6 h測量一次血游離鈣水平，此后每天兩次直至血鈣穩(wěn)定，建議每天共補充1.2～2.4 g元素鈣，補充骨化三醇2 μg，以保持正常的血游離鈣[7-8]。在出現(xiàn)重度低鈣血癥和低鈣相關(guān)癥狀時，可予1～2 mg/（kg·h）的速率靜脈補充10%葡萄糖酸鈣[13]。另有部分研究者認(rèn)為術(shù)前預(yù)防性使用骨化三醇，有助于減少術(shù)后低鈣風(fēng)險和縮短住院時間[45]。因此，在PTX后應(yīng)常規(guī)予以監(jiān)測血鈣和PTH，及時補充鈣劑和活性維生素D3。對高風(fēng)險人群，在術(shù)前應(yīng)進(jìn)行有效預(yù)測和評估，以減少HBS導(dǎo)致低鈣危象的發(fā)生。

5.2 術(shù)后持續(xù)性SHPT和復(fù)發(fā)性SHPT的外科處理 3種PTX手術(shù)方式盡管短期療效明確，但長期可能引起持續(xù)性SHPT或復(fù)發(fā)性SHPT。持續(xù)性SHPT定義為典型癥狀、實驗室參數(shù)和影像學(xué)征象在手術(shù)后6個月內(nèi)持續(xù)存在；復(fù)發(fā)性SHPT定義為6 個月后出現(xiàn)PTH升高以及癥狀和體征再現(xiàn)[20]。持續(xù)和復(fù)發(fā)性SHPT通常與殘留或種植的甲狀旁腺組織有關(guān)[46]。因此，相比再次手術(shù)，筆者更加強調(diào)在首次手術(shù)前，通過綜合運用超聲、CT及99m Tc-MIBI等影像學(xué)方法，獲得更加精準(zhǔn)的術(shù)前甲狀旁腺定位，同時輔助術(shù)中甲狀旁腺顯像技術(shù)及術(shù)中血PTH測定，從而更好地提高手術(shù)切除甲狀旁腺的徹底性，減少因術(shù)前定位不準(zhǔn)確，異位甲狀旁腺殘留等原因，造成SHPT術(shù)后持續(xù)和復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，首次手術(shù)方式選擇上，相較TPTX，在接受SPTX或TPTX+AT的患者中復(fù)發(fā)性和持續(xù)性SHPT更為常見，因此需結(jié)合患者病情和自身意愿來選擇不同手術(shù)方式，以盡可能減少術(shù)后復(fù)發(fā)和再次手術(shù)風(fēng)險。

目前尚無關(guān)于持續(xù)及復(fù)發(fā)性SHPT治療指南，對PTH控制目標(biāo)值在實踐中也存在差異。部分學(xué)者使用PTH正常上限作為目標(biāo)值，KDIGO指南選用PTH正常值上限的2～9倍作為目標(biāo)值，日本透析學(xué)會則采納60～240 pg/mL作為控制目標(biāo)范圍[8，13]。部分外科醫(yī)師依舊采納與首次手術(shù)指征相同的標(biāo)準(zhǔn)作為進(jìn)行再次干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)。另外，在二次手術(shù)前，術(shù)前定位尤為重要。首先需鑒別復(fù)發(fā)或持續(xù)是移植腺體原因還是頸部殘留腺體原因。術(shù)前診斷試驗有助于判斷前臂自體移植物是否功能亢進(jìn)。移植臂與對側(cè)臂引流血液中PTH測定有助于亢進(jìn)腺體定位：如亢進(jìn)腺體位于頸部，該比值小于2.0，如果在手臂，則比值大于2.0[20]。此外，Casanova試驗證實，對帶有甲狀旁腺移植物的手臂進(jìn)行全缺血性阻斷是正確評估前臂移植物功能的一種有效方法[47]。ZHU等[48]回顧性分析證實復(fù)發(fā)性SHPT患者二次手術(shù)后血清iPTH、鈣、磷和堿性磷酸酶顯著降低，皮膚瘙癢、骨痛等臨床癥狀明顯改善。未發(fā)現(xiàn)出血或死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，并且隨訪6個月無復(fù)發(fā)。這表明再次手術(shù)對于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性SHPT仍是一種安全有效的治療手段。

6 總結(jié)

綜上，我們總結(jié)了SHTP外科治療中有關(guān)手術(shù)指征、術(shù)前評估定位、手術(shù)方式選擇、術(shù)中定位和術(shù)后管理方面的證據(jù)和建議。我們認(rèn)為，在外科治療的各個環(huán)節(jié)，都應(yīng)始終以改善患者生存質(zhì)量為中心。藥物治療的發(fā)展雖然取得了進(jìn)展，但在腎臟移植可能性較低的情況下，仍有大量SHTP患者最終需接受手術(shù)治療。手術(shù)指征把握需兼顧患者主觀癥狀和客觀指標(biāo)，術(shù)前和術(shù)中定位技術(shù)選擇需綜合考量患者接受度、耐受性、檢查便捷性、準(zhǔn)確性和無創(chuàng)性，手術(shù)方式選擇需結(jié)合患者接受移植可能性大小、術(shù)后復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥風(fēng)險，對生存和生活質(zhì)量改善機會進(jìn)行綜合考慮。術(shù)中的PTH監(jiān)測有助于指導(dǎo)手術(shù)進(jìn)行，術(shù)后電解質(zhì)的監(jiān)測和活性維生素D3的補充有助于減少持續(xù)性低鈣血癥的發(fā)生。此外，更準(zhǔn)確的術(shù)前和術(shù)中成像技術(shù)有助于進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率。對于持續(xù)性與復(fù)發(fā)性SHPT，再次手術(shù)仍是一種安全有效的治療手段。