Irisin 在運動改善糖尿病及并發癥的作用與機制研究

2型糖尿病（T2DM）是一種與胰島素抵抗和高血糖相關的代謝紊亂疾病。糖尿病患者長期暴露在高血糖、高胰島素血癥、氧化應激和炎性因子的環境中，會出現多種并發癥。藥物治療主要針對控制血糖，而對胰島素抵抗及相關并發癥效果不佳。最近研究表明，運動干預對2型糖尿病患者產生多方面的生理益處，包括控制血糖、改善胰島素抵抗以及減輕氧化應激、血管病變和炎癥反應等，成為防治糖尿病及其并發癥的重要措施，然而，與運動相關的分子機制目前還不清楚。Irisin是運動后產生的一種肌肉因子，在調節脂肪和糖代謝中發揮重要作用，它可能參與運動改善2型糖尿病的調節機制。本文從Irisin調控糖代謝的分子通路角度探討運動改善糖尿病的分子機制。

2型糖尿病主要表現為糖脂代謝紊亂，胰島素受體敏感性下降，底物磷酸化受損[1，2]，出現胰島素抵抗。據報道，全世界約有9%的人口患有糖尿病，且以2型糖尿病的患病率為最高[3，4]。糖尿病可引起一系列的并發癥，如腎衰竭、周圍神經病變、視網膜病變，心腦血管病變等。糖尿病并發癥嚴重降低了患者的生活質量，給患者帶來很大負擔，是致殘的重要原因。炎癥因子分泌增加是2型糖尿病的基本特征，改善炎癥與胰島素抵抗是控制糖尿病的關鍵。研究表明，運動干預等生活方式改變可以比藥物更有效地預防糖尿病的發生，可以有效改善血脂、血壓和炎癥標志物，減少內臟和腹部脂肪，從而改善胰島素抵抗。

1 Irisin與糖代謝

Irisin最先由Bostrom團隊等發現[5]，它是前體FNDC5（fibronectin type III domain containing protein 5）經蛋白水解酶切割后形成。Irisin可通過調節體內能量代謝、抑制血糖紊亂，改善糖尿病癥狀。Irisin可誘導P38絲裂原活化蛋白激酶（p38/ mitogen activated protein kinase， p38/MAPK）激活，使GLUT4轉移到肌細胞膜上，從而提高糖尿病小鼠骨骼肌的葡萄糖攝取量[6，7]。Irisin也被證明可以通過激活p38/MAPK和細胞外信號調節激酶（extracellular-signal regulated kinase，ERK），來促進白色脂肪細胞中UCP1表達、增加褐色脂肪[5，8]，而UCP1可以增強線粒體的呼吸作用，增加產熱，從而增加能量消耗，加速白色脂肪細胞褐變，減少脂毒性，改善胰島素抵抗。Huh等[9]證實，人體血液中Irisin濃度升高明顯促進骨骼肌內葡萄糖氧化分解。在表達FNDC5高脂飲食小鼠中，Irisin和UCP-1（uncoupling protein 1）水平顯著增加，這兩個因子水平升高明顯增加棕色脂肪含量，棕色脂肪可以促進消耗能量，對葡萄糖的分解代謝有促進作用，從而起到降低血糖的作用[10]。有研究發現[11]，新發糖尿病患者血漿Irisin水平明顯較低;阻斷Irisin斷信號通路可增加2型糖尿病發病。Liu等[12]對60例健康人與96例2型糖尿病患者血液中Irisin含量進行比較，發現2型糖尿病患者循環Irisin水平顯著降低。成年男性循環Irisin水平與肥胖和胰島素抵抗相關;小鼠Irisin水平升高可引起全身能量消耗增加，提示Irisin具有改善肥胖相關的胰島素抵抗作用[13]。

2 運動與糖尿病

研究表明，運動在預防肥胖癥和2型糖尿病等慢性病有重要的作用[14]。規律的體育鍛煉可以增加糖脂代謝并改善胰島素抵抗性[15，16]，成為預防2型糖尿病的重要措施。另外，運動可改善肌肉減少癥，使骨骼肌纖維增粗，橫截面積增大，可吸收更多的餐后葡萄糖[17，18]，使血糖濃度趨于穩定、減少胰島素分泌，這對于改善胰島素抵抗非常重要。同時，運動還會通過糖酵解系統和有氧氧化系統來增強線粒體的生物功能，從而改善胰島素信號傳導[1，2]。長期規律運動還會消耗機體過多的脂肪，包括皮下脂肪和內臟脂肪，降低脂毒性，改善胰島素抵抗[1]。骨骼肌還是重要的內分泌器官。骨骼肌可產生和釋放肌肉因子、影響機體代謝，并參與多個器官功能調節[19]。肌肉因子進入血液循環，能改善細胞內糖脂代謝狀態，促進骨骼肌蛋白合成，維持骨骼肌細胞內環境穩定，改善胰島素敏感性，在防治肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征等慢性疾病方面發揮重要作用[20]。

運動常包括不同類型的運動，如有氧（耐力）和阻力（力量）訓練[21]。運動方案也包括不同要素，比如運動量、頻率、強度和持續時間。美國糖尿病協會（ADA）發布的2020年糖尿病醫療護理標準補充建議，耐力活動輔以力量訓練是防治糖尿病的有效措施[22]。最近的一項研究評估了T2DM患者在不同負荷下進行強度訓練的效果。結果表明，最高中等強度（75%1RM）顯示糖尿病組的葡萄糖攝取更好。結果表明，60%或75%1RM的抗阻訓練可以作為一種非藥理學措施改善糖尿病。Lee等[23]研究了12周耐力運動對肥胖青少年和T2DM患者BDNF和炎癥因子的影響。12周的耐力訓練（每次40-60分鐘，每周3次）明顯改善2型糖尿病癥狀、增加大腦BDNF水平，降低心血管疾病風險。Mendes等人最近比較了HIIT和中等強度持續訓練（MICT）對中老年人T2DM患者血糖控制的急性影響[24]，發現HIIT可能明顯改善中老年人T2DM患者血糖水平，表明HIIT是一種安全有效的治療糖尿病措施。

3 Irisin在運動改善2型糖尿病及其并發癥的作用與機制

2型糖尿病患者長期暴露在高血糖、高胰島素血癥、氧化應激和高水平炎癥因子環境中，會對心血管系統和心理健康產生負面影響，比如動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）和心理健康問題。運動干預對2型糖尿病患者會產生許多益處，比如控制血糖和血壓水平，降低心血管疾病和改善認知功能。最近發現的Irisin是運動后產生的一種肌肉因子，目前認為它參與2型糖尿病患者運動促進心血管功能和改善認知的重要機制。

3.1 Irisin、運動與2型糖尿病胰島素抵抗

在T2DM患者中，循環中Irisin含量通常會下降。Zhang等人研究發現，運動可改善T2DM癥狀，促進Irisin水平升高[8]。運動增加心血管系統功能，促進白色脂肪組織細胞中解偶聯蛋白-1（UCP-1）表達升高，誘導這些細胞轉化為棕色型脂肪細胞。運動導致的Irisin分泌增加可促進p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的磷酸化和細胞外信號相關激酶（ERK）的激活，促進α-trophin表達的增加，從而促進β-胰腺細胞的增殖和再生，增加胰島素分泌。Amri等發現高強度間歇訓練的糖尿病大鼠血清中Irisin、α-trophin和胰島素水平升高，改善胰島素抵抗[25]。胰島素抵抗是T2DM中一個重要的病理生理過程，與高胰島素血癥、脂肪酸氧化、ROS的產生、糖毒性和脂毒性相關[26]，運動干預可有效改善胰島素抵抗[27]。

3.2 Irisin、運動與糖尿病心肌病

T2DM誘導多種細胞因子的激活，如TNF-α、白介素6（IL-6）、白介素1-β（IL-1β）、生長因子-β（TGF-β），這些細胞因子共同導致血管內皮和心肌炎癥、心肌細胞肥大、細胞代謝改變、心肌細胞死亡、成纖維細胞激活和纖維化，產生糖尿病性心肌病[28]。運動抑制代謝紊亂和氧化應激[29]，減輕內質網應激[30]減少心臟重構并改善糖尿病心肌中ROS造成的損傷[31]，增加一氧化氮的表達，改善微血管舒張功能，促進血管內皮細胞功能[32]。運動導致的這些有益變化與Irisin分泌增加有關，運動促進Irisin表達、改善胰島素抵抗，從而改善心臟和骨骼肌中的胰島素受體敏化，促進葡萄糖攝取，減少ROS產生，抑制脂毒性，減少TNF-α、IL-6、IL-1b、TGF-β分泌，減輕血管內皮炎癥、心肌炎癥、心肌細胞肥大、心肌細胞死亡及纖維化[4]。

3.3 Irisin、運動與2型糖尿病認知功能

T2DM可導致認知功能下降和記憶減退，這種情況在老年糖尿病患者中更為普遍[33]。運動可改善胰島素抵抗、減輕認知衰退和記憶衰退[34，35]，這種良性作用與運促進Irisin 表達有關。大量研究發現，Irisin表達增高可減輕炎癥和促進線粒體膜蛋白的增加[36]。Irisin處理的大腦皮質切片中發現那些改善認知功能和記憶的幾種重要蛋白，如環磷酸腺苷（cAMP）、蛋白激酶A （PKA）和cAMP元素結合蛋白（CREB）表達升高[37]。運動可誘導小鼠BDNF和其他與神經保護和記憶有關的基因的中樞表達[37，38]，Irisin還保護神經元免受Aβ寡聚物的影響，Aβ寡聚物是導致阿爾茨海默病認知障礙和記憶喪失的主要原因[39]。研究發現Irisin通過調節星形膠質細胞對培養的神經元具有神經保護作用。Wang等人在糖尿病小鼠模型中評估了Irisin是否能夠改善記憶和認知能力[40]。結果表明，膠質原纖維酸蛋白水平上調，突觸蛋白表達減少。Irisin治療還抑制了糖尿病小鼠P38、STAT3和NFκB的激活。Irisin聯明顯改善糖尿病小鼠的認知功能和記憶力下降現象。最近的一項研究評估了運動對小鼠[41]中PGC-1α/FNDC5/Irisin通路的影響，運動小鼠大腦中Irisin、FNDC5、PGC-1α和BDNF水平較高，其認知和記憶缺陷較低。而拮抗FNDC5表達，運動對認知和記憶的有益影響被消除了。因此，運動可通過促進 Irisin 的表達改善T2DM患者及小鼠的認知功能。

4 結論與展望

運動促進Irisin分泌增加，從而改善2型糖尿病胰島素抵抗、增加心血管功能、改善認知功能。目前的研究大多數是來自動物實驗的證據，而Irisin在運動改善2型糖尿病患者心血管功能、抑郁和焦慮的影響還有待深入研究。這些問題的闡明，有利于我們更深入的了解運動改善糖尿病及其并發癥的機制，從為尋找有效的治療措施提供理論依據。

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通訊作者：趙仁清