胃復方聯合化療對中晚期胃癌患者生存的影響*

唐麒，黃雙梅，李東芳

1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208； 2.象山縣中醫醫院醫療健康集團，浙江 象山 315700； 3.湖南省腫瘤醫院，湖南 長沙 410013

胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，國際癌癥中心最新統計顯示，胃癌新發病例占新發惡性腫瘤總比5.7%，居第5位；死亡病例占惡性腫瘤總比8.2%，居第3位[1]。我國胃癌新發病率位居第2，病死率位居第3；男性發病率及病死率均高于女性[2]，中國居民的人口分布和特異體質提示胃癌是高發癌癥。近年來，胃癌的早診及治療已有長足的進步，但大多數胃癌患者確診時已處于進展中晚期，總體5年生存率不足50%[3]，即使是行胃癌根治術后的患者，70%～80%術后2年內復發，約90%術后5年內復發[4]。隨著中醫藥現代化的飛速發展，以中為主、衷中參西，中醫藥治療胃癌逐漸發揮出獨特的優勢。

研究顯示，中醫藥可在多靶點、多途徑發揮作用，在不同治療階段均能降低胃癌術后并發癥和復發轉移[5-6]，減輕放化療不良反應、降低耐藥性[7]。胃復方為全國名老中醫黎月恒教授臨證多年治療胃癌的中藥經驗復方。該方結合胃癌“脾虛-濕毒”的病機特點，基于健脾理氣、化濕解毒，兼以行氣、散瘀的治則，具有延長中晚期胃癌患者生存時間、提高胃癌患者生活質量的臨床療效。本研究對385例中晚期胃癌患者采用回顧性生存分析，探討影響中晚期胃癌患者預后的相關因素，旨在為中晚期胃癌治療方案的選擇提供參考依據，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年1月1日至2013年12月31日就診于湖南省腫瘤醫院中西醫結合科及消化泌尿科的中晚期胃癌患者，共385例，均經胃鏡、病理診斷確診，病歷翔實，有案可查，且電話隨訪成功。基本資料如下：男215例(55.8%)，女170例(44.2%)；平均年齡51.58歲，其中≤40歲者60例，41～64歲279例，≥65歲者46例；腫瘤原發部位在胃底賁門者28例(7.3%)；在胃體及胃竇部者357例(92.7%)；病理學分型：腺癌315例(81.8%)，黏液腺癌45例(11.7%)，印戒細胞癌20例(5.2%)，其他類型5例(1.3%)；組織學分級：中分化以上者55例(14.3%)，中低分化者58例(15.1%)，低分化及以下者272例(70.6%)；臨床分期：Ⅲ期者60例(15.6%)，Ⅳ期者325例(84.4%)；有肝轉移者77例(20%)，無肝轉移者308例(80%)；有腹膜轉移者163例(42.3%)，無腹膜轉移者222例(57.7%)；有盆腔轉移者50例(13%)，無盆腔轉移者335例(87%)；治療前平均KPS評分87.40分，其中60～69分者6例(1.5%)，70～79分者20例(5.2%)，80～89分者45例(11.7%)，90～100分者314例(81.6%)；有并發癥者85例(22%)，無并發癥者300例(78%)；有家族史者25例(6.5%)，無家族史者360例(93.5%)。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

1.2.1.1 疾病診斷標準參照中華人民共和國衛生行業標準中胃癌的診斷標準(標準號：ZYYXH/T 141-2008)，經臨床表現、影像學評估、細胞學檢查以及病理學診斷(包括胃腺癌、黏液細胞癌、印戒細胞癌及其他病理類型)[4]。

1.2.1.2 分期標準采用2010年頒布的第七版國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會(UICC/AJCC)TNM分期標準，臨床分期為Ⅲ—Ⅳ期的中晚期胃癌患者[8]。

1.2.2 中醫診斷標準參照《惡性腫瘤中醫診療指南》[8]中胃癌診斷標準。①主癥：氣虛證中神疲乏力、少氣懶言、腹痛綿綿；或陰虛證中五心煩熱、口咽干燥、胃脘灼痛；或陽虛證中面色白、畏寒肢冷、胃脘隱痛、喜溫喜按；或血虛證中面色無華、頭暈眼花、爪甲色淡、胃痛隱隱；或痰濕證中胸脘痞悶、惡心納呆、嘔吐痰涎；或血瘀證中胃脘疼痛、刺痛固定、肌膚甲錯；或熱毒證中口苦身熱、尿赤便結、泛酸嘈雜；或氣滯證中脘腹脹滿、痛無定處。②次癥：氣虛證中食少納呆、形體消瘦、氣短、自汗、畏寒肢冷；或陰虛證中形體消瘦、大便干結、潮熱盜汗、五心煩熱、口干泛酸；或陽虛證中精神萎靡、口淡不渴、或喜熱飲、小便清長、大便溏泄、或浮腫、小便不利；或血虛證中心悸怔忡、失眠健忘、月經閉止或陰道出血色淡量少；或痰濕證中少腹脹滿膨隆、或可觸及包塊、口渴少飲、神倦無力；或血瘀證中面色黧黑、唇甲青紫、陰道出血色暗淡、或夾血塊；或熱毒證中口渴、面紅目赤、心煩汗出、煩躁譫妄、衄血、吐血、斑疹、躁擾發狂；或氣滯證中煩躁易怒、口苦咽干、噯氣、脹滿悶痛、走竄不定、攻撐作痛、腹脹脅痛。③舌脈：氣虛證中舌淡胖、脈虛；或陰虛證中舌紅少苔、脈細數；或陽虛證中舌淡苔白、脈沉遲；或血虛證中舌淡、脈細；或痰濕證中舌淡苔白膩、脈滑或濡；或血瘀證中舌質紫暗或有瘀斑瘀點、脈澀；或熱毒證中舌紅或絳、苔黃而干、脈滑數；或氣滯證中舌淡暗、脈弦。

1.3 病例納入與排除標準(自擬)

1.3.1 納入標準①經病理學或細胞學診斷的胃癌患者；②TNM分期為Ⅲ—Ⅳ期，無法行手術根治的局部晚期、復發或轉移性胃癌患者；③經過西醫常規化療的胃癌患者；④非暴露組接受化療療程至少兩個周期，暴露組接受中藥治療時間至少3個月以上；⑤生存期>3個月，KPS評分≥60分；⑥病歷翔實，有案可查，且電話隨訪成功的患者。

1.3.2 排除標準(自擬)①不符合上述納入標準的胃癌患者；②合并其他腫瘤者；③妊娠或哺乳期婦女；④過敏體質患者。

1.4 治療方法根據回顧性調查資料，將接受單純化療的中晚期胃癌患者設為非暴露組，接受胃復方聯合化療的中晚期胃癌患者納入暴露組。

1.4.1 非暴露組給予FOLFOX方案[3]：注射用奧沙利鉑 (江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337) 85 mg·m-2，靜脈滴注，每日1次，第1天；注射用左亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20080718) 400 mg·m-2，靜脈滴注，每日1次，第1天；5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20051626) 400 mg·m-2，靜脈滴注，每日1次，第1天；5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20051626) 2 400～3 600 mg·m-2·d-1，持續48 h靜脈泵入；每14天重復1個周期。或XELOX方案[3]注射用奧沙利鉑 (江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020248) 130 mg·m-2，靜脈滴注，每日1次，第1天；卡培他濱(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20133365) 1 000 mg·m-2，口服，每日2次，第1—14天；每21天重復1個周期。

1.4.2 暴露組西醫予以FOLFOX方案或XELOX方案，具體用藥方法及劑量同上。在整個化療過程中或化療結束后口服胃復方治療，并隨證加減，胃復方組成：黃芪20 g，黨參15 g，莪術10 g，蘇木10 g，半枝蓮15 g，白花蛇舌草15 g，白術10 g，茯苓10 g，郁金10 g，香附10 g，菟絲子10 g，女貞子10 g，雞內金10 g，炒麥芽15 g，炒谷芽15 g，甘草5 g。所有藥材由湖南省腫瘤醫院中藥房提供，產地明確、批次明確，經湖南省腫瘤醫院中藥房易萍副主任藥師鑒定。

1.5 觀察指標生存期從患者病理診斷確診之日起，至病歷記錄患者死亡、隨訪至死亡為患者的生存時間，生存期以月為單位，隨訪截止2016年12月31日，并觀察記錄以下項目：①總生存期(overall survival，OS)：從隨機化分組開始，至因任何原因引起死亡的時間；對于死亡之前就已經失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時間計算為死亡時間。②無進展生存期(progression-free survival，PFS)：腫瘤疾病患者從接受治療開始，到疾病進展或者發生任何原因死亡之間的這段時間；疾病進展是指腫瘤增長，或腫瘤原發病灶轉移(或發現新病灶)等。③1年、2年及3年生存率。④預后影響因素：包括腫瘤原發部位、病理類型、組織學分級、臨床分期、肝轉移、盆腔轉移、腹腔轉移、治療前KPS評分、并發癥、家族史及治療方法。

1.6 統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理，計量資料進行正態性檢驗，其中符合正態分布及滿足方差齊性者進行t檢驗或方差分析，兩者不全滿足者進行t′檢驗；組間比較時，采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗，符合正態分布者采用秩和檢驗。計數資料進行秩和檢驗，兩個總體率之間比較時采用χ2檢驗或確切概率法。采用Kaplan-Meier法進行單因素生存分析并繪制生存曲線，進一步對其進行logrank檢驗，將其中有統計學差異的變量(P<0.05)應用Cox模型進行多因素預后分析。

2 結果

2.1 兩組中晚期胃癌患者的基線資料比較暴露組及非暴露組基線資料比較詳見表1。由表1可見，暴露組與非暴露組在性別、年齡、腫瘤原發部位、病理學分型、組織學分級、臨床分期、肝轉移、腹膜轉移、盆腔轉移、治療前KPS評分、并發癥、家族史等各方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，說明兩組的基線資料均衡性較好，具有可比性。

表1 兩組中晚期胃癌患者基線資料比較 例

2.2 兩組中晚期胃癌患者的生存情況比較末次隨訪時間到2016年12月31日為止，共收集符合納入標準的中晚期胃癌患者385例，已死亡358例，目前尚存活27例。全組平均生存時間為18.202個月，中位生存期為12個月；暴露組平均生存時間為18.777個月，非暴露組平均生存時間為15.634個月；暴露組中位生存期為13.33個月，非暴露組中位生存期為10.1個月；暴露組1年、2年及3年生存率分別為59.5%、23%、9%，而非暴露組1年、2年及3年生存率分別為35.7%、14.1%、4.9%。詳見表2、表3。由表可見，暴露組不管在平均生存時間、中位生存期，還是在1年、2年及3年生存率均明顯高于非暴露組，兩組間差異具有統計學意義(P=0.002)。繪制生存曲線見圖1。

表2 兩組中晚期胃癌患者生存時間比較 例

表3 兩組中晚期胃癌患者生存率比較

圖1 385例中晚期胃癌患者生存曲線

2.3 兩組中晚期胃癌患者的治療情況比較385例中晚期胃癌患者中，暴露組200例患者接受胃復方聯合化療，占51.9%；非暴露組185例接受單純化療，占48.1%，詳見表4。

表4 兩組中晚期胃癌患者治療情況比較

2.4 兩組中晚期胃癌患者預后因素單因素分析采用logrank檢驗法對385例中晚期胃癌患者腫瘤原發部位、病理學分型、組織學分級、臨床分期、肝轉移、腹膜轉移、盆腔轉移、治療前KPS評分、并發癥、家族史等各方面進行單因素分析，詳見表5。結果顯示：原發腫瘤部位、組織學分級、臨床分期、肝轉移、腹膜轉移、治療前KPS評分、并發癥及治療方法對中晚期胃癌患者生存期影響具有統計學意義(P<0.05)；而性別、年齡、病理類型、盆腔轉移及家族史對中晚期胃癌患者的預后影響無統計學意義(P>0.05)。同時采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，具體見圖2—圖9。在各項因素中性別、年齡、組織學分級、腹膜轉移、盆腔轉移、家族史對中晚期胃癌患者中位生存期的影響差異不超過2個月，而中位生存期在原發部位中胃底賁門的為7.0個月、胃竇及胃體的為12.1個月，胃竇及胃體患者較胃底賁門患者中位生存期延長5.1個月；病理類型中黏液腺癌為10.5個月、印戒細胞癌為10.0個月、腺癌為12.1個月、其他病理類型為12.5個月，腺癌患者比黏液腺癌患者中位生存期長1.6個月、比印戒細胞癌患者中位生存期長2.1個月；臨床分期中Ⅲ期中位生存期為24.43個月、Ⅳ期中位生存期為11.0個月，Ⅲ期患者比Ⅳ期患者中位生存期長13.43個月；肝轉移中位生存期為9.1個月、無肝轉移中位生存期為12.26個月，無肝轉移患者比肝轉移患者中位生存期長3.16個月；治療前KPS評分為60～69分的為4.43個月、70～79分的為6.1個月、80～89分的為9.17個月、90～100分的為12.5個月，治療前KPS評分90～100分患者比80～89分患者中位生存期長3.33個月、比70～79分患者中位生存期長6.4個月、比60～69分患者中位生存期長8.07個月；有并發癥的為9.17個月、無并發癥的為12.5個月，無并發癥患者比并發癥患者中位生存期長3.33個月；治療方法中暴露組為13.33個月、非暴露組為10.1個月，暴露組患者比非暴露組患者中位生存期長3.23個月。

表5 預后因素對中晚期胃癌患者中位生存期的影響比較

圖2 原發腫瘤部位對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖3 組織學分級對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖4 臨床分期對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖5 肝轉移對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖6 腹膜轉移對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖7 治療前KPS評分對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖8 并發癥對中晚期胃癌患者生存時間的影響

圖9 治療方法對中晚期胃癌患者生存時間的影響

2.5 兩組中晚期胃癌患者預后因素多因素分析將原發腫瘤部位、組織學分級、臨床分期、肝轉移、腹膜轉移、治療前KPS評分、合并癥及治療方法納入Cox模型，采用逐步回歸法進行多因素生存分析，詳見表6，得出回歸方程并繪制生存函數，見圖10。表6結果顯示，原發腫瘤部位、組織學分級、臨床分期、肝轉移、治療前KPS評分、并發癥及治療方法的P值均<0.05，差異有統計學意義。可見以上各因素是影響中晚期胃癌患者生存的獨立因素，而腹膜轉移的P值均>0.05，差異無統計學意義。說明腹膜轉移尚不能作為判斷中晚期胃癌患者預后的獨立因素。各類回歸系數及風險比顯示，胃底賁門患者比胃體及胃竇患者的死亡風險高出2.155倍；中晚期胃癌患者臨床分期為Ⅳ期的死亡風險比Ⅲ期的患者高出2.181倍；有肝轉移患者較無肝轉移患者的死亡風險高0.540倍；治療前KPS評分每升高一個等級，患者的死亡風險較上一級減少0.337倍；有并發癥患者比無并發癥患者死亡風險增加0.564倍；非暴露組比暴露組死亡風險高1.668倍，說明胃復方聯合化療可顯著降低中晚期胃癌患者的死亡風險。

表6 中晚期胃癌患者預后影響因素的Cox回歸分析

圖10 多因素分析協變量均值處的生存曲線

3 討論

我國胃癌患者在流行病學特征、臨床病理學特征、腫瘤生物學特征、治療方式以及藥物選擇等方面與全球其他區域存在差異[10]。近年來，基于診療技術的進步，我國胃癌病死率由3.8%降至2.3%。胃癌治療的總體策略是以外科為主的綜合治療[3]，成功實施根治性手術的局部進展期胃癌，需根據術后病理分期決定輔助治療方案，即以輔助化療為主，必要時考慮輔助化放療。研究發現，胃癌患者中150例初始接受化療組的5年手術率為22.3%，而563例初始接受手術的5年生存率為21.5%，并且在從陽性腹腔灌洗細胞學和/或局限性腹膜轉移轉化為無腹膜轉移和陰性腹腔灌洗細胞學中，初始接受化療組的胃癌患者顯示出良好的存活率[11]。Yang等[12]報道，與術后放療相比，術前放療可改善局部進展期胃癌患者的手術操作和術后功能，提高治療依從性，減少手術并發癥。Park等[13]發現，化療前較高的可溶性形式的程序性死亡配體1(sPDL1)與胃癌患者較短的OS和PFS相關，這表明sPDL1在轉移性或復發性胃癌患者中具有預后作用。總之，合理地應用手術、化療、放療和生物靶向等治療手段，最大幅度地抑制腫瘤生長，達到延長中晚期胃癌患者生存期、改善生活質量的目的。隨著中醫藥科技化的發展及國民的治療理念改變，中西醫結合診療越來越受到國家重視。如何發揮兩者優勢，整合醫療資源以實現患者的最佳臨床獲益，需要更多研究者深入思考。

《金匱要略》載：“朝食暮吐，暮食朝吐，名曰胃反。”《丹溪心法》記載“反胃大約有血虛、氣虛、有熱、有痰”[14]。根據其表現，臨床可將其歸于胃痛、癥瘕、胃反、積聚、伏粱、噎膈等范疇。我國早期胃癌診治率低，大部分患者就診時已是中晚期胃癌。胃癌發展至中晚期，其總體病機為正虛邪實、虛實夾雜，治療宜以扶正祛邪治法為主，結合辨證分型治療，臨床可獲良效[15]。有研究顯示，中醫藥聯合化療有助于提高患者的臨床療效及患者的中醫證候評分[16]。李雨等[17]發現，與單純應用化療方案相比，補陽益胃湯聯合化療有增效減毒、緩解化療損傷的作用，能夠降低腫瘤標志物水平。參苡建中湯聯合替吉奧化療治療中晚期胃癌具有良好的療效，可有效減少化療所致不良反應[18]。臨床采用補中消萎湯對中晚期胃癌化療患者進行治療，可明顯提高其生活質量[19]。

胃復方主要由黃芪、黨參、白術、茯苓、香附、郁金、莪術、半枝蓮、女貞子、菟絲子、白花蛇舌草、甘草等組成[20]。該方結合胃癌“脾虛-濕毒”的病機特點，即“脾虛為本，濕毒為標”，脾胃氣虛，則推動、氣化功能無力，導致濕聚，若病程較長，則濕聚瘀積化生癌毒，形成有形之塊。濕毒阻礙氣血流通，“邪氣所湊，其氣必虛”，進一步加重脾胃虧虛。“脾虛濕困，瘀毒內結”是貫穿胃癌始末的主要中醫病機。總之，脾虛在胃癌的進展中發揮根本性作用，而濕毒在胃癌發展中的發揮持續性作用。胃復方基于健脾理氣，化濕解毒，兼以行氣、散瘀的治則，具有延長中晚期胃癌患者的生存時間、提高胃癌患者的生活質量的臨床療效[21-22]，并對胃癌患者的中醫證型進行了探討[23-25]，在胃癌的中醫診治中具有參考價值。

本研究提示胃復方聯合化療安全有效，可延長中晚期胃癌患者的中位生存期及遠期生存率，并可改善胃癌患者的生活質量。因本研究采取的是回顧性分析，所有病例均非隨機分組，組間存在一定的不均衡性；在取樣方面具有延時性、誤差性，需要合理隨訪記錄，隨訪過程中納入385例中晚期胃癌患者，截止2016年12月31日，已死亡358例，存活27例，隨訪資料記錄完整。胃復方聯合化療組的中位生存期，1年、2年及3年生存率高于單純化療組，前者在提高患者遠期生存率方面比非暴露組更有優勢；且原發腫瘤部位、組織學分級、臨床分期、肝轉移、治療前KPS評分、并發癥及治療方法是影響中晚期胃癌生存時間的的獨立因素。這幾個獨立因素中，治療前KPS評分為保護因素，患者生存期隨著KPS評分的升高而延長；而原發腫瘤部位、組織學分級、臨床分期、肝轉移、并發癥為預后危險因素，組織學分級越低，分期越晚，有肝轉移、合并癥者，生存期較短。由于時間及人力有限，本研究納入病例均來自湖南省腫瘤醫院，樣本的代表性存在一定偏倚，提示需要進一步開展前瞻性、隨機、對照、多中心的研究。胃復方在臨床上的療效已被證實，未來需要更多研究者基于中藥復方的臨床研究、藥物成分做出循證醫學分析，為中晚期胃癌患者提供有效治療方法，進一步延長中晚期胃癌患者的生存時間，提高遠期生存率，最大限度地改善中晚期胃癌患者的生活質量，使患者達到最佳生存狀態。

綜上所述，胃復方聯合化療在延長中晚期胃癌患者的生存期及提高患者遠期生存率方面比單純化療更有優勢。胃復方能改善中晚期胃癌患者的預后、提高臨床療效，而原發腫瘤部位、組織學分級、臨床分期、肝轉移、治療前KPS評分、合并癥及治療方法是影響中晚期胃癌患者生存時間的獨立因素。