化毒三陰方干預術后三陰乳腺癌*

崔永佳，王雅楠，盧雯平

中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053

乳腺癌現已位居全球新發癌癥的首位，嚴重危害女性健康，據國際癌癥研究機構統計，2020年全球癌癥數據顯示，全球乳腺癌新發病例為226萬例，已經超過肺癌新發病例(220萬例)[1-2]。三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)表達均陰性的一類乳腺癌，占全部乳腺癌的12%～17%[3]。與非TNBC比較，TNBC缺少相應的靶點，具有發病年齡輕、淋巴結陽性率高、易復發轉移、易發生內臟轉移等特點[4]。TNBC的復發高峰為治療后的1～3年，5年之后復發轉移風險明顯降低[3]。因此，在首次治療后的1～3年對TNBC進行干預，預防復發轉移，降低其病死率，從而提高遠期生存率具有重要意義。因缺少分子靶點，臨床缺少相應的治療手段，這為中醫藥預防TNBC復發轉移提供了切入點。中醫藥廣泛應用在TNBC各個治療階段且療效確切，且可減輕不良反應、增強化療效果。基于盧雯平教授臨床治療TNBC用藥經驗，總結用藥規律得出化毒三陰方[5]。本研究觀察化毒三陰方防治TNBC術后復發轉移的臨床療效及安全性，并分析患者一般情況、腫瘤特點、不同體質與TNBC復發轉移的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年6月至2017年12月在中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科就診的141例TNBC患者，均已完成西醫規范化治療、術后未發生復發轉移，且開始中醫治療時間距完成西醫治療時間不超過6個月，年齡為30～70(49.04±9.76)歲，體質分布以氣虛質、血瘀質、氣郁質為主，一般資料的具體情況見表1、表2、表3。

表1 141例患者年齡、家族史、文化程度等一般資料 例

表2 141例患者腫瘤特點資料

表3 141例患者體質分布

1.2 診斷標準

1.2.1 病理及免疫組化診斷TNBC病理診斷標準參考《中國臨床腫瘤學會乳腺癌診療指南(2019版)》[6]，包括：病灶大小、病理組織學類型、組織學分級、有無神經浸潤及脈管侵犯、有無合并原位癌、手術范圍及累及病灶切緣情況、區域淋巴結及前哨淋巴結轉移情況等。免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)診斷標準參考《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學檢測指南(2015版)》[7]和《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識(2016版)》[8]：ER/PR陰性：在陽性及陰性對照染色良好的情況下，不同程度染色或完全無染色的腫瘤細胞核<1%；Her-2陰性：IHC(+)或IHC(-)；IHC(++)且HER-2/CEP17比值<2.0且平均HER-2 copies/細胞<4.0。

1.2.2 體質判定中醫體質類型的判定參考王琦教授的中醫體質理論及《中醫體質分類與判定》《中醫體質分類與判定表》[9]，平和質為正常體質類型，其余8種體質類型均為偏頗體質。入組的TNBC患者均回答《中醫體質分類與判定表》中的全部問題，每一問題按5級評分，計算原始分及轉化分，原始分=各個條目的分數相加。根據轉化分數判定體質類型。其中轉化分≥60分，且其他8種體質轉化分均<30分，判定為“平和質”，否則為“偏頗體質”。

轉化分數=[(原始分-條目數)/(條目數×4)] ×100

1.3 病例納入標準①年齡為18～75歲的女性TNBC患者；②有明確病理診斷的TNBC術后患者；③入組時距離完成放化療時間不超過6個月，經檢查證實無腫瘤復發或轉移；④身體狀況(performance status，PS)體力狀態(eastern cooperative oncology，ECOG) 評分0～2分，預期生存期≥6個月；⑤同意參加本研究，簽署知情同意書。

1.4 病例排除標準①合并有心、肝、腎和造血系統等嚴重疾病；②孕婦和哺乳期婦女；③有精神病史且無法合作的患者；④已知對研究用藥過敏的患者；⑤正在進行其他藥物試驗的患者。

1.5 干預方法所有TNBC患者給予化毒三陰方(組成：黃芪30 g，生白術15 g，枸杞子15 g，桔梗 9 g，白花蛇舌草15 g，山慈菇12 g，川芎9 g，皂角刺 12 g，青皮9 g，全蝎9 g)為基礎方。上肢腫脹疼痛者，加羌活12 g，雞血藤30 g，桑枝12 g，桂枝6 g；惡心嘔吐、納差、反酸者加竹茹12 g，橘皮9 g，瓦楞子30 g；頭暈、乏力、貧血者加阿膠12 g，鹿角膠6 g，龜甲膠5 g；眠差、腰膝酸軟、下肢無力者加生地黃、熟地黃各15 g，酸棗仁30 g，知母12 g；關節疼痛者加威靈仙30 g，制草烏9 g，炮附子9 g；化療引起健忘、記憶力下降者加遠志12 g，菖蒲12 g，麥冬9 g；情緒波動大者加川楝子9 g，陳皮9 g，醋香附9 g；肥胖、血脂異常者加荷葉15 g，決明子15 g，炒山楂15 g，澤瀉12 g。以上中藥由中國中醫科學院廣安門醫院藥房提供，水煎服，每日1劑，早晚分服，服用3年。

1.6 觀察指標主要療效指標：3年無病生存率，按照入組時間至發現腫瘤復發轉移事件計算。每 3～6個月對患者進行體格檢査，胸片、B超(腹部和淺表淋巴結)、腫瘤標記物檢查。根據情況可以選擇CT或核磁共振檢査。每年推薦一次骨掃描檢查。

生活質量療效指標：采用生命質量測定量表(the functional assessment of cancer therapy breast cancer-specific，FACT-B)、中醫癥狀評分、匹茲堡睡眠質量指數量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)、Piper疲乏量表中文版(revised Piper fatigue scale，RPFS)、醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)量表對患者生活質量、中醫癥狀、睡眠、疲乏、焦慮抑郁評價，以上次要療效指標每3～6個月評價1次。

安全性指標：檢測血、尿、便常規，肝、腎功能，心電圖等，記錄治療期間的不良反應。不良反應的評價依據美國國家癌癥研究所通用毒性分級標準(CTC3.0版)。

2 結果

2.1 復發轉移情況隨訪3年，共完成隨訪134例，失訪7例(4.96%)。發生復發轉移患者共有18例，其中淋巴結轉移4例(22.22%)，肺轉移6例(33.33%)，肝轉移4例(22.22%)，骨轉移2例(11.11%)，乳腺原位復發2例(11.11%)，見表4。

表4 TNBC患者復發轉移部位分析

2.2 TNBC患者治療前后中醫癥狀、PSQI、RPFS、HADS、FACT-B評分比較入組的141例TNBC患者與治療前比較，治療后中醫癥狀、PSQI、RPFS、HADS評分有所下降，FACT-B總分有所上升，差異有統計學意義(P<0.05)；與治療前比較，FACT-B中生理狀況、社會家庭狀況、情感狀況、功能狀況、附加關注各項評分均升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5、表6。

表5 TNBC患者治療前后中醫癥狀、PSQI、RPFS、HADS、FACT-B評分比較 (分)

表6 TNBC患者治療前后FACT-B評分比較 (分)

2.3 患者一般資料與復發轉移情況年齡、家族史、文化程度、婚姻等影響因素與復發轉移關系，見表7。

表7 患者一般情況與復發轉移情況 例

在患者腫瘤特點中，腫瘤大小(χ2=10.073，P=0.006)、淋巴結轉移(χ2=8.808，P=0.012)與 TNBC 復發轉移具有一定相關性，差異具有統計學意義(P<0.05)，其余影響因素與復發轉移無相關性，見表8。

表8 患者腫瘤特點與復發轉移情況 例

不同體質狀態患者的復發轉移發生不同，其中氣虛質患者比非氣虛質患者易發生復發轉移，差異具有統計學意義(χ2=4.174，P=0.041)，其他體質類型與復發轉移無相關性，見表9。

表9 患者不同體質類型與復發轉移情況 例

2.4 生存情況與影響因素經Kaplan-Meier生存分析計算，最短無病生存期6.7個月，最長無病生存期36個月，隨訪時間(33.70±0.55)個月，3年無病生存率為87%，患者生存曲線見圖1。繪制9種體質患者生存曲線見圖2，其中氣虛質患者與非氣虛質患者比較，其生存曲線較低，下降陡峭，說明氣虛者患者比非氣虛質患者的預后差。

圖1 患者生存曲線函數

圖2 患者不同體質類型生存曲線函數

對患者一般情況、腫瘤特點等一般資料進行Kaplan-Meier生存分析，探討TNBC復發轉移影響因素，經logrank檢驗，篩選出淋巴結轉移、腫瘤直徑與患者復發轉移具有相關性，差異有統計學意義(P<0.05)。考慮到體質狀態與TNBC復發轉移具有相關性，本研究將淋巴結轉移、腫瘤直徑大小、體質類型三者納入Cox回歸分析，選擇forward LR方法，結果顯示，腫瘤大小是TNBC復發轉移獨立預后影響因素，見表10、表11。

表10 一般資料對復發轉移影響的Kaplan-Meier生存分析 例

續表10 一般資料對復發轉移影響的Kaplan-Meier生存分析 例

表11 淋巴結轉移個數、腫瘤直徑大小、體質類型Cox回歸分析

2.5 安全性未發現患者出現不良反應現象。

3 討論

TNBC復發轉移具有一定特點，多項研究發現，TNBC在確診后的1～3年之內，復發轉移風險最高，且易發生肺轉移(40%)、腦轉移(30%)、肝轉移(20%)[10-11]。而國內相關報道顯示，我國TNBC占20%左右，易發生肺、肝轉移[12]。本研究中發生復發轉移共有18例，其中發生肺轉移6例，占33.33%，肝轉移4例，占22.22%。

查閱SEER數據庫及相關文獻資料，TNBC 3年無病生存率為66%[13]。本研究顯示，3年無病生存率達86.57%，較之前研究提高了20%。另外，在本研究中失訪者有7例，占4.96%。將復發轉移和失訪者共同納入結局，經Kaplan-Meier生存分析，可得3年無病生存率達82.3%，比之前研究提高了16.3%。由此可見，化毒三陰方可提高TNBC患者3年無病生存率，延長患者生存期。此外，化毒三陰方可以明顯改善TNBC患者體力、疲乏、睡眠等癥狀，患者經歷手術、放化療等治療，耗盡正氣，傷及脾胃，損耗精血，導致患者體力不支、夜不能寐、情緒低落等癥狀，治以補氣血之耗損，復脾胃之升降，益肝腎之陰精，多用黃芪、生白術、枸杞子、桑寄生、菟絲子等中藥健脾益氣，滋補肝腎。

研究認為，TNBC預后與腫瘤大小、淋巴結轉移相關[14-15]。本研究中經Kaplan-Meier生存分析發現腫瘤大小、淋巴結轉移、氣虛體質與TNBC復發轉移具有相關性。經Cox多因素分析顯示，腫瘤大小是TNBC復發轉移獨立預后影響因素，這與之前研究結果大致相同。雖然在Cox多因素分析中體質類型沒有統計學意義，但一般情況與復發轉移經χ2分析顯示，不同體質狀態也影響TNBC的預后，正如《黃帝內經》曰：“其寒者，陽氣少，陰氣多，與病相益，故寒也。”有研究發現，體質與乳腺癌的發生、癌毒、證型等有一定關系[16-18]。可見，體質狀態不僅影響疾病的發生，也影響著疾病的發展方向。因此，在TNBC的診療過程中，明確體質特點可更好地指導臨床用藥。

TNBC屬中醫“積聚”“乳巖”范疇。《外科大成》記載：“乳頭屬厥陰肝經，乳房屬足陽明胃經。”《外科正宗》[19]載：“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得者，致經絡痞澀，聚結成核。”乳房屬足陽明胃經，脾胃以膜相連，互為表里，脾傷則無以運化水谷精微，聚而生痰濕，痰濕阻滯氣機，經絡不通，氣滯、痰濁凝滯于乳中發為乳癌。腎為先天之本，藏精，主生殖，腎氣充盛，天癸至，沖任脈盛，女子月事正常，沖任失調，氣滯血瘀，阻于乳中而發為本病。可見，TNBC病位在肝、脾、腎之經，肝、脾、腎功能失調，肝氣郁滯，脾失健運，腎陰虧損，沖任失調導致血瘀、痰濁、瘀毒積聚于乳房，形成乳巖。

TNBC的臨床治療以 “辨病-辨證-辨體質”為綱，以“定位-定性-發于機先”為目作為思路，但總的治法不離疏肝益腎健脾。TNBC的病位在肝、脾、腎，通過健脾益腎，滋養先天后天之本，以鞏固正氣。《黃帝內經》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行。”脾胃主司運化水谷，將水谷精微轉輸于全身各處，故顧護后天脾胃之氣應貫穿TNBC治療的全過程。腎氣的充盛有賴于水谷精微的充養，《景岳全書》[20]曰：“五臟之陰氣，非此不能滋”“五臟之陽氣，非此不能發”。肝腎同源，肝腎不足，先天之本虧虛，應在益氣健脾的基礎上同時調補肝腎，更有利于“真氣”的恢復。此外，TNBC是由于機體氣血不足導致氣滯、血瘀、瘀毒、痰濕等邪氣積聚，屬虛實夾雜之證。正如《醫宗必讀》[21]所載“積之成，正氣不足，而后邪氣踞之”。治療大法應遵循虛實的偏頗，確定補虛瀉實的偏重，切不可犯“虛虛實實”之弊。正如《醫宗必讀》[21]所載“初者，病邪初起，正氣尚強，邪氣尚淺，則任受攻；中者，受病漸久，邪氣較深，正氣較弱，任受且攻且補；末者，病魔經久，邪氣侵凌，正氣消殘，則任受補”。

化毒三陰方基礎方是由黃芪、生白術、枸杞子、桔梗、白花蛇舌草、山慈菇、川芎、皂角刺、青皮、全蝎組成。化毒三陰方基礎方以黃芪、白術扶正。《醫學衷中參西錄》[22]言白術：“與涼潤藥同用，又善補肺，與升散藥同用，又善調肝，與鎮安藥同用，又善養心，與滋陰藥同用，又善補腎。為其具土德之全，為后天資生之要藥，故能于金、木、水、火四臟，皆能有所補益也。”《素問·陰陽應象大論》載：“形不足者，溫之以氣，精不足者，補之以味。”黃芪味甘微溫，入肺脾二經，具有益氣固表、排膿等作用，與白術相伍，氣溫以補形，味甘以補精，氣充于形，化生于血，已虧之氣補之。枸杞子、青皮，疏肝破氣，兼補益；枸杞子，補肝而柔肝，與青皮相伍，行氣而不傷血，與黃芪、白術相配伍，補脾胃之虛，復其升降之力。桔梗可宣肺祛痰，助肺之宣降，引藥上行。白花蛇舌草、山慈菇可清熱解毒；皂角刺可消毒透膿；全蝎為有毒之品，可以毒攻毒兼散結。四者配合祛除余毒，患者久病且放化療之后，正氣不足，與黃芪、白術相伍，祛邪不傷正，補益不助邪。諸藥配伍，扶正以固本，祛邪以清源，養正積自除，邪去正自安。

TNBC癌細胞及其微環境具有高度異質性，即使同一病灶內，不同部位腫瘤細胞分化程度不同[23]。腫瘤細胞賴以生存的微環境與腫瘤細胞相互作用，促進或抑制腫瘤細胞的發生發展，其復雜可變性，更是增加了治療難度。化毒三陰方具有直接抗腫瘤作用或可以調節腫瘤微環境，從而抑制腫瘤細胞的發生發展。谷朝俊等[24]研究表明，黃芪中黃芪多糖可下調熱休克蛋白70(heat shock protein70，HSP70)、血管內皮細胞生長因子(vascular endothelia growth factor，VEGF)、B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的表達促進腫瘤細胞的凋亡，同時促進免疫調節因子的表達、淋巴細胞活性，從而抑制腫瘤細胞的生長。王江東[25]發現，白術可提高機體免疫功能，抑制Bcl-2表達，抑制腫瘤細胞增殖。宋舟等[26]發現，白花蛇舌草可以使VEGF、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)下調而發揮抗腫瘤作用。山慈菇、皂角刺抑制VEGF表達從而影響腫瘤的生長[27-28]。史磊等[29]研究表明，全蝎可抑制腫瘤細胞DNA合成、抑制VEGF表達等促進腫瘤細胞凋亡。李海波等[30]發現，枸杞子中枸杞多糖能提高荷瘤小鼠細胞毒性T淋巴細胞殺傷力，增強免疫功能；枸杞子中大豆黃素活性成分可抑制癌癥細胞的增殖[31]。川芎中川芎嗪可調控半胱氨酸蛋白酶-3、BCL2-Associated X蛋白(Bax)、Bcl-2的表達，阻斷磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)信號通路，抑制P53癌基因表達，抑制腫瘤細胞增殖，誘導其凋亡[32-35]。桔梗中桔梗皂苷可以作為其他藥物難容成分的助溶劑，增加其吸收量，同時桔梗也具有抗癌和免疫活性[36-37]。

辨病、辨證、辨體質三者結合是中醫治療TNBC的重要組成部分。辨病著眼于TNBC的全過程，掌握整體特點，為辨證指明方向；辨證則側重于TNBC的病位、病理因素；辨體質重在區別不同個體的特點。辨證、辨體質二者結合側重于辨病之下的不同個體的治療。TNBC的治療應注意結合病情的變化實行“辨病-辨證-辨體質”治療，即在掌握TNBC病理及復發轉移特點的基礎上結合辨證、辨體質，把握疾病整體特點，并根據不同個體情況確定相應的治則治法。

本研究采用單臂研究方法，研究顯示，化毒三陰方對TNBC患者3年無病生存率具有一定影響，但還存在許多不足：①該研究對照數據來自外部對照數據，無法避免偏倚，研究結果易受人口特征、伴隨其他用藥、文化程度、化療方案選擇等基線的影響；②目標值的選取時間相對于課題隨訪結束時間相對滯后，本目標值選自2017年SEER數據庫，而本課題自2016年6月至2017年12月開始納入患者，于2020年3月結束該課題，TNBC的治療方法及檢測技術不斷發展，選取目標值與實際3年無病生存率可能存在一定差距；③本研究受選擇偏倚、信息偏倚、混雜偏倚影響較大，證據等級較低，初步驗證了化毒三陰方對TNBC患者的臨床療效，在以后研究中需采取更高等級的隨機對照試驗進一步明確化毒三陰方療效。