基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析重癥肺炎中醫(yī)證候規(guī)律*

盧恩仕，韓明光，劉峰，張杰，于紅建，劉祖發(fā)

1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102； 2.北京大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，北京 100871

重癥肺炎(severe pneumonia，SP)是由病原微生物感染引起的進展性的肺部炎癥[1]，具有并發(fā)癥多、發(fā)展迅速、病情危重、病死率高的特點，并有嚴重中毒癥狀或并發(fā)癥，極易引起多臟器功能衰竭，最終危及生命。中醫(yī)治療本病具有臨床優(yōu)勢，但目前仍缺乏對重癥肺炎較為客觀、統(tǒng)一的辨證標(biāo)準，臨床多將其歸屬于“咳嗽”“風(fēng)溫肺熱”“肺熱病”等范疇[2]，限制了中醫(yī)在重癥肺炎治療中的研究發(fā)展。中醫(yī)辨證多依賴于主觀經(jīng)驗，難以形成客觀的標(biāo)準，現(xiàn)代醫(yī)家對其認識各不相同，辨證分型及治療多為個人經(jīng)驗，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)相較于傳統(tǒng)研究方法，能夠更好地處理具有模糊、非線性及不完整性的數(shù)據(jù)，有利于促進中醫(yī)藥標(biāo)準化、數(shù)字化及信息化發(fā)展[3-4]。利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進行中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究，已成為促進中醫(yī)藥發(fā)展不可或缺的重要環(huán)節(jié)。數(shù)據(jù)挖掘中的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)作為特殊的概率圖模型[5]，已廣泛應(yīng)用于人工智能、生物信息學(xué)和醫(yī)療大數(shù)據(jù)等眾多領(lǐng)域[6-10]。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)能夠根據(jù)先驗知識及概率統(tǒng)計，對未知事件進行預(yù)測，其推理是在推導(dǎo)數(shù)理、計算概率、設(shè)定閾值等基礎(chǔ)上建立起來的，故而有著明確的推理過程及精確度較高的結(jié)論。

本研究通過利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，挖掘重癥肺炎癥狀間、癥狀與證候要素間的復(fù)雜聯(lián)系，推斷中醫(yī)證候類型，有利于促進重癥肺炎辨證分型客觀化及規(guī)范化發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料本文采用回顧性研究，所有資料來源于2018年6月至2021年1月中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院ICU病房符合納入、排除標(biāo)準的247例重癥肺炎住院患者。其中男159例，女88例；50歲以下者4例，50～59歲者24例，60～69歲者45例，70～79歲者73例，80～89歲者81例，90歲及以上者20例。

1.2 診斷標(biāo)準參考2018版中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關(guān)性肺炎診斷和治療指南中重癥肺炎診斷標(biāo)準制定[11]。主要標(biāo)準：①需要氣管插管行機械通氣治療；②膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標(biāo)準：①呼吸頻率≥30次·min-1；②氧合指數(shù)≤250 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；③多肺葉浸潤；④意識障礙和(或)定向障礙；⑤血尿素氮≥7.14 mmol·L-1；⑥收縮壓<90 mm Hg 需要積極的液體復(fù)蘇。符合上列1項主要標(biāo)準或≥3項次要標(biāo)準者即可診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(自擬)望京醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院患者；符合重癥肺炎診斷標(biāo)準；年齡≥18歲，性別不限。

1.4 病例排除標(biāo)準(自擬)經(jīng)檢查證實由肺部腫瘤、肺結(jié)核引起的肺部感染發(fā)熱；病毒性肺炎、肝病、泌尿系統(tǒng)感染、消化系統(tǒng)感染等引起的發(fā)熱患者；其他非感染性肺病；嚴重心肝腎功能不全者；孕婦或哺乳期婦女；合并精神疾病者、酗酒或吸毒者。

1.5 研究方法

1.5.1 中醫(yī)證候調(diào)查表在觀察重癥肺炎患者證候的前提下，參照《中醫(yī)診斷學(xué)》《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》《中醫(yī)癥狀鑒別學(xué)》等，同時參考相關(guān)文獻資料及專家經(jīng)驗，最終制定重癥肺炎中醫(yī)證候調(diào)查表，將癥狀進行量化處理，分為無、輕、中、重4個等級，按照0分、2分、4分、6分進行評定。

1.5.2 數(shù)據(jù)分析采用Microsoft excel 2010將采集到的病例信息錄入程序中，建立本次試驗所適用的數(shù)據(jù)庫；然后利用Excel軟件對發(fā)病及癥狀學(xué)等方面進行頻數(shù)等描述性統(tǒng)計，利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)GeNIe2.0軟件建立重癥肺炎的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)合專家意見，提取重癥肺炎中醫(yī)證候類型。

1.6 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)原理貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種信念網(wǎng)絡(luò)[12]，該網(wǎng)絡(luò)具有有向無環(huán)性，利用有向邊的連接來表示各節(jié)點之間的因果關(guān)系，這種有向邊能夠直觀地表達變量之間的依存關(guān)系，即直接連接兩個節(jié)點的邊表示兩節(jié)點有直接依賴關(guān)系。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種利用不確定性問題中各變量之間邏輯依賴關(guān)系來建模的概率圖模型，在處理不確定問題時具有較強穩(wěn)定性能。

(1)

(2)

公式(2)中：x1，x2，L，xn是節(jié)點集合，pa(xi)是節(jié)點xi的父節(jié)點集合；p(x1，x2，L，xn)是網(wǎng)絡(luò)所有節(jié)點的聯(lián)合分布。

有向無環(huán)圖(directed acyclic graph，DAG)即是典型的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)[13]，它包含了一個結(jié)構(gòu)模型和與該結(jié)構(gòu)相關(guān)的條件概率密度函數(shù)，節(jié)點為隨機變量，表示對事件、狀態(tài)等特征抽象表示；直接連接兩個節(jié)點的邊表示兩節(jié)點有直接依賴關(guān)系，該關(guān)系常是一種因果關(guān)系，見圖1。

圖1 典型的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)

考慮隨機變量集合U={x1，x2，L，xn}，每個變量xi的狀態(tài)有限，P是網(wǎng)絡(luò)節(jié)點處的條件概率分布，表征各隨機變量之間關(guān)系的強弱。根據(jù)條件獨立性應(yīng)用于鏈式規(guī)則，圖1網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布為：

p(x9|x6)p(x8|x5，x6)p(x7|x5)p(x6|x3，x4)g

p(x5|x2，x3)p(x4|x1)p(x2|x1)p(x1)

(3)

1.7 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)重癥肺炎模型構(gòu)建用條件互信息的知識學(xué)習(xí)算法[14-15]獲取最優(yōu)的重癥肺炎貝葉斯網(wǎng)絡(luò)癥狀間的關(guān)系圖。基于條件互信息的重癥肺炎癥狀間的貝葉斯結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)算法具體實現(xiàn)如下。第1步：首先根據(jù)重癥肺炎問題確定43個重癥肺炎癥狀作為貝葉斯網(wǎng)絡(luò)節(jié)點變量{X1，X2，L，X43}；所有的變量均是離散變量。由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是在概率推理的基礎(chǔ)上構(gòu)建的，因此可將癥狀描述為{無，輕，中，重}的等級，則取值分別為：癥狀為無取0，癥狀為輕時取2，癥狀為中時取4，癥狀為重時取6。第2步：無向圖的建立。先對臨床癥狀數(shù)據(jù)集進行預(yù)處理，然后統(tǒng)計重癥肺炎兩兩癥狀組合出現(xiàn)的頻次N(Xi，Xj)，給一個較小的閾值e1，當(dāng)N(Xi，Xj)時，將Xi，Xj連接在一起，即確定一條邊，以此類推。最后對無向圖剪枝操作，在給定節(jié)概率分布p(x)時，依據(jù)條件互信息判斷I(Xi，Xj|Xk)是否為零，若I(Xi，Xj|Xg)為零，則Xi，Xj之間條件獨立，此時將Xi，Xj之間的邊刪除，否則Xi，Xj之間相互依賴。第3步：有向圖的建立。有向圖到無向圖的建立，兩癥狀Xi，Xj存在關(guān)系，根據(jù)它們與給定癥狀(節(jié)點變量)Xk之間互信息的差值來判斷兩癥狀間的關(guān)系方向。設(shè)置一個較小閾值e2。若I(Xj，Xk)時，規(guī)定這兩癥狀間邊關(guān)系方向為Xi→Xj；否則Xj→Xi。若|I(Xi，Xk)-I(Xj，Xk)|≤e2時，邊的方向表示為Xi→Xj或Xj→Xi；這時候單獨使用條件互信息無法判斷方向，需與其他相關(guān)知識一起進行分析研究，來確定邊的方向。第4步：結(jié)合中醫(yī)重癥肺炎方面知識來修正有向圖，即可得最優(yōu)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)重癥肺炎癥狀關(guān)系圖。Genie2.0軟件中使用的PC(PeterSpirtes，ClarkGlymour)算法[16]即是基于條件互信息的思想來構(gòu)建貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)典算法。因此，本文采用Genie2.0中的PC算法學(xué)習(xí)錄入的重癥肺炎患者癥狀數(shù)據(jù)，獲得貝葉斯網(wǎng)絡(luò)重癥肺炎癥狀間關(guān)系圖。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀本研究共納入臨床癥狀43項，按照出現(xiàn)頻次的高低依次排序，基本反映了重癥肺炎的主要癥狀表現(xiàn)，見表1。

表1 重癥肺炎癥狀分布規(guī)律

2.2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)重癥肺炎癥狀關(guān)系圖利用Excel軟件對錄入的重癥肺炎患者癥狀數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，然后加載到Genie2.0貝葉斯網(wǎng)絡(luò)軟件中，在該軟件中選擇PC算法并設(shè)置相應(yīng)參數(shù)(圖2)，然后利用軟件加載的重癥肺炎患者癥狀數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)。

圖2 PC算法參數(shù)設(shè)置

采用genie軟件考察了重癥肺炎癥狀指標(biāo)，通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對這些癥狀指標(biāo)進行關(guān)聯(lián)和降維處理，獲得重癥肺炎貝葉斯網(wǎng)絡(luò)癥狀間關(guān)系見圖3。該圖展現(xiàn)了重癥肺炎癥狀間的關(guān)系，為下一步提取證候要素提供依據(jù)。

圖3 癥狀間的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 提取證候要素通過觀察癥狀間貝葉斯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)性，同時結(jié)合《臨床中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》《實用中醫(yī)診斷學(xué)》等及相關(guān)文獻，最終在課題專家組指導(dǎo)下提取了6個病性證素和3個病位證素。

病性證素包括：①風(fēng)熱：發(fā)熱(72.8%)，咳嗽(71.7%)，痰黃(66.6%)，口干渴(50.7%)，面紅(44.1%)，惡寒(28.2%)，舌紅(21.5%)，苔薄黃(9.7%)，脈浮數(shù)(7.6%)。②痰濕：黏痰(54.3%)，咯痰不易(48.7%)，痰白(48.2%)，納差(40.0%)，神疲乏力(26.1%)，脈濡滑(14.3%)，舌淡紅(13.8%)，苔白膩(12.3%)。③痰熱：痰黃(66.6%)，痰多(52.8%)，口干渴(50.7%)，便秘(46.1%)，面紅(44.1%)，尿黃(32.3%)，舌紅(21.5%)，苔黃膩(16.4%)，脈滑數(shù)(15.3%)。④氣虛：喘憋(69.2%)，納差(40.0%)，自汗(29.7%)，氣短(24.6%)，神疲乏力(26.1%)，面白(13.3%)，舌淡紅(13.8%)，苔白膩(12.3%)，脈細弱(6.1%)。⑤陰虛：口干渴(50.7%)，痰少(35.8%)，盜汗(34.3%)，舌紅(21.5%)，夜寐不安(18.9%)，脈細數(shù)(11.2%)，少苔(10.2%)。⑥陽虛：便溏(22.5%)，腹脹(14.8%)，脈微細(11.2%)，水腫(7.1%)，四肢厥冷(4.6%)，大汗淋漓(4.4%)。

病位證素包括：①肺：發(fā)熱(72.8%)，咳嗽(71.7%)，喘憋(69.2%)，痰黃(66.6%)，黏痰(54.3%)，痰多(52.8%)，喉間痰鳴(52.3%)，咯痰不易(48.7%)，痰白(48.2%)，痰黃白(37.9%)，氣短(24.6%)。②脾：便秘(46.1%)，納差(40.0%)，神疲乏力(26.1%)，便溏(22.5%)，腹脹(14.8%)，面白(13.3%)，惡心嘔吐(9.2%)。③腎：盜汗(34.3%)，尿黃(32.8%)，小便量少(30.7%)，水腫(7.1%)，四肢厥冷(4.6%)。

在此基礎(chǔ)上建立證候要素間的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型，從中可見肺與風(fēng)熱、痰濕、痰熱聯(lián)系密切，脾與痰濕、氣虛、陽虛聯(lián)系密切，腎與陰虛、陽虛緊密聯(lián)系等。這顯示了證候要素間的關(guān)聯(lián)強度，為下一步提取中醫(yī)證型提供了良好依據(jù)，癥狀要素貝葉斯網(wǎng)絡(luò)關(guān)系見圖4。

圖4 證候要素間的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 提取證型根據(jù)圖3貝葉斯網(wǎng)絡(luò)癥狀間的關(guān)系圖及圖4證候要素間的關(guān)系圖，在課題組專家經(jīng)驗指導(dǎo)下，提取6個重癥肺炎的常見證型：風(fēng)熱犯肺證：風(fēng)熱-肺；痰濕阻肺證：肺-痰濕；痰熱蘊肺證：肺-痰熱；痰熱蘊肺兼氣陰兩虛證：肺-痰熱-陰虛-氣虛；痰濕阻肺兼肺脾氣虛證：肺-痰濕-脾-氣虛；邪陷正脫證：肺-痰熱-陰虛-腎-陽虛。在此基礎(chǔ)上建立各證型的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型。各證型結(jié)果見圖5—圖10。

圖5 風(fēng)熱犯肺證

圖6 痰濕阻肺證

圖7 痰熱蘊肺證

圖8 痰熱蘊肺兼氣陰兩虛證

圖9 痰濕阻肺兼肺脾氣虛證

圖10 邪陷正脫證

以風(fēng)熱犯肺證為例，根據(jù)風(fēng)熱犯肺證關(guān)聯(lián)的證候要素，選取發(fā)熱、咳嗽、痰黃、黏痰、痰多、喉間痰鳴、口干渴、咯痰不易、面紅、痰黃白、惡寒、舌紅、苔薄黃和脈浮數(shù)14個癥狀作為貝葉斯網(wǎng)絡(luò)節(jié)點變量，對14個癥狀進行數(shù)據(jù)預(yù)處理后，建立如圖5所示的風(fēng)熱犯肺證貝葉斯網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。根據(jù)各癥狀在數(shù)據(jù)預(yù)處理過程中得出的條件互信息值以及圖5—圖10中展現(xiàn)的各癥狀間的關(guān)聯(lián)強度，可得出哪些癥狀在證型中起主要作用，哪些癥狀在證型中起次要作用，并參考2018年“社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南”中重癥肺炎相關(guān)證型中主次癥狀的劃分標(biāo)準，在此基礎(chǔ)上結(jié)合專家經(jīng)驗提取出各證型對應(yīng)的主次癥狀。

風(fēng)熱犯肺證：主癥：發(fā)熱，惡寒，咳嗽，痰黃，黏痰，痰黃白；次癥：痰多，喉間痰鳴，咯痰不易，面紅，口干渴，舌紅，苔薄、黃，脈浮數(shù)。

痰濕犯肺證：主癥：咳嗽，痰白，黏痰，痰多，喉間痰鳴，喘憋，咯痰不易，舌苔膩；次癥：納差，神疲乏力，惡心嘔吐，舌淡紅，舌苔白，脈濡滑。

痰熱犯肺證：主癥：咳嗽，痰黃白，痰黃，痰多，喘憋，喉間痰鳴，舌紅，苔黃、膩，脈滑、數(shù)；次癥：發(fā)熱，口干渴，便秘，面紅，尿黃，神昏。

痰熱蘊肺兼氣陰兩虛證：主癥：咳嗽，痰黃白，痰黃，黏痰，痰少，咯痰不易，神疲乏力；次癥：發(fā)熱，喘憋，盜汗，面紅，口干渴，便秘，小便量少，尿黃，氣短，自汗，神昏，舌紅，少苔，脈細數(shù)。

痰濕阻肺兼肺脾氣虛證：主癥：咳嗽，痰白，黏痰，痰多，喉間痰鳴，咯痰不易，氣短，神疲乏力，納差；次癥：喘憋，自汗，面白，舌淡紅，苔白膩，脈細弱。

邪陷正脫證：主癥：咳嗽，痰黃，喘憋，神昏，大汗淋漓，四肢厥冷；次癥：發(fā)熱，喉間痰鳴，水腫，腹脹，便溏，小便量少，脈微細。

3 討論

重癥肺炎是由肺炎進一步惡化而來，其病情發(fā)展迅速，病死率極高，中醫(yī)藥在重癥肺炎治療中起到了重要作用，但目前仍未形成統(tǒng)一的辨證標(biāo)準，辨證分型多為個人經(jīng)驗，缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。雖有以流行病學(xué)調(diào)查為主的臨床證候研究，但面對復(fù)雜的臨床數(shù)據(jù)，難以形成統(tǒng)一的量化標(biāo)準，使得研究結(jié)果不夠全面與客觀[17-20]。中醫(yī)辨證之所以較難形成統(tǒng)一量化的標(biāo)準在于其病位及病性等隱結(jié)構(gòu)不能直觀地進行觀察統(tǒng)計[21]，而貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)可以彌補這一不足。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建是基于臨床數(shù)據(jù)，通過采用PC算法尋找最優(yōu)的重癥肺炎癥狀間關(guān)系圖，亦起到對其癥狀進行關(guān)聯(lián)和降維處理的作用。在此基礎(chǔ)上提取證候要素并建立證候要素間的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型[22-23]，然后根據(jù)癥狀、證候要素及證型間的相互關(guān)系，建立各證型的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，展現(xiàn)癥狀組合間的關(guān)聯(lián)性[24]。以此表明各癥狀在證型中起到的是主要作用還是次要作用，從而將復(fù)雜且高度非線性的中醫(yī)辨證系統(tǒng)轉(zhuǎn)換為可量化的程度。

本研究在建立中醫(yī)證候數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，結(jié)合專家經(jīng)驗，利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)探究重癥肺炎中醫(yī)證候規(guī)律，提取出6個常見證型，并從中發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎發(fā)病以老年人為主，先期多以風(fēng)熱犯肺證、痰濕蘊肺證、痰熱蘊肺證為主；中后期則多以本虛標(biāo)實為主，常見于痰濕阻肺兼肺脾氣虛證、痰熱蘊肺兼氣陰兩虛證、邪陷正脫證等。重癥肺炎在中醫(yī)屬“喘證”范疇，發(fā)病之初病位在肺，因外感風(fēng)熱或風(fēng)寒入里化熱，加之正氣虧虛，肺失固攝，脾失健運，痰濕內(nèi)生，日久化熱，耗傷營血，使痰熱瘀互結(jié)，遷延難愈，重癥肺炎以老年患者為主，既往基礎(chǔ)疾病多，正氣虧虛，極易出現(xiàn)變證，日久耗傷氣陰，甚者出現(xiàn)邪陷正脫[25]。

本研究不足之處在于樣本量相對有限，擴大樣本量是進一步驗證客觀性的必要選擇。其次因為貝葉斯網(wǎng)絡(luò)算法利用頻率進行，當(dāng)出現(xiàn)頻率較低的癥狀、證候要素及證型時，算法會在變量篩選的過程中將其舍棄，從而導(dǎo)致獲取的信息不夠全面，使得結(jié)果的準確性受到影響。因此，如何更多地獲取高質(zhì)量樣本和精進算法仍然是今后需要不斷研究及探索的方向。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的信息處理過程與中醫(yī)辨證思維相吻合，目前已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘中及現(xiàn)代化中醫(yī)診療技術(shù)中[26]，其可以將復(fù)雜多樣的中醫(yī)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)變成客觀、可量化的標(biāo)準。隨著貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)在中醫(yī)藥研究中不斷深入，中醫(yī)輔助診療系統(tǒng)不斷完善，為中醫(yī)智能化診療奠定了良好的基礎(chǔ)[27]，有助于真正發(fā)揮中醫(yī)藥在新時代健康管理中的作用。