基于腦胰島素信號通路探討中藥防治代謝性疾病認知障礙研究進展*

方敏惠，楊曉梅，張保偉，2

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.平煤神馬醫療集團總醫院，河南 平頂山 467000

肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血壓、血脂異常等均為慢性代謝紊亂性疾病，又稱為代謝性疾病。目前，代謝性疾病引起的認知障礙越來越受到人們的關注。流行病學調查和多項縱向研究表明，代謝性疾病人群患輕度認知障礙、癡呆或阿爾茨海默癥(Alzheimer′s disease，AD)的風險顯著增加[1-2]。長期慢性的代謝紊亂會對中樞神經系統產生負面影響，引起認知障礙等疾病，臨床癥狀主要表現為語言理解能力、注意力、記憶力和行動力等的明顯下降。代謝性疾病的病理生理改變及發病機制十分復雜，有待進一步研究。最新研究表明，大腦胰島素信號在調節能量穩態和神經元生長、突觸可塑性、認知保護等方面發揮著重要作用[3]，而肥胖和T2DM能夠導致大腦胰島素信號傳導異常，損害神經功能，從而導致認知障礙[4-5]。因此，調節大腦胰島素信號通路可能是防治代謝性疾病認知功能障礙的有效途徑?，F代醫學治療代謝性疾病認知障礙的靶向藥物作用較為單一，不良反應明顯，而中藥及中藥方劑中的多種有效成分能夠充分發揮其多靶點、多效能、多途徑的作用特點，安全性較高，具有潛在的治療優勢。本文從大腦胰島素信號通路角度對近年來中醫藥防治代謝性疾病認知障礙的實驗研究進行總結，以期為臨床診療提供新方法和新思路。

1 腦胰島素信號通路的作用

胰島素受體是一種酪氨酸激酶，廣泛存在于大腦中，尤其是與記憶相關的大腦區域，如大腦皮質、海馬體、下丘腦和杏仁核等[6]。胰島素由胰島素受體介導，通過飽和的轉運系統跨血腦屏障運輸，從而進入中樞神經系統[7]。大腦中的胰島素與胰島素受體結合，引發受體β亞基的自磷酸化，導致多種胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)結合和酪氨酸磷酸化，隨后，磷酸化的IRS激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide-3 kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)等通路，在大腦中發揮重要作用[8]。越來越多的證據表明，大腦胰島素能參與調節新陳代謝與認知功能，不僅能控制進食行為、體重、糖脂代謝及能量平衡[9]，還能促進神經元增殖、生長和存活，調節突觸結構和功能，提高學習記憶能力[3]。因此，大腦胰島素信號通路是中樞神經系統發揮作用的關鍵控制因素。相關研究表明，肥胖、糖尿病(diabetes mellitus，DM)動物模型可表現出腦胰島素信號的傳導紊亂，且存在與AD相關的腦部病理變化，如β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉積增加、神經纖維纏結 (neurofibrillarytangles，NFT)形成和突觸可塑性降低，損害認知功能，而通過鼻內注射胰島素可有效預防患者認知能力下降和其他腦損傷[10-11]。

2 中藥及其復方通過調節腦胰島素信號通路防治代謝性疾病認知障礙的作用機制

2.1 通過調節腦胰島素信號通路抑制Tau磷酸化及Aβ沉積Tau是一種微管相關蛋白，能促進微管蛋白組裝成微管，并發揮穩定神經元微管的作用[12]。過度磷酸化的Tau最終聚集成具有毒性的NFT，影響神經細胞功能[13]。糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)是一種參與胰島素信號傳導和Tau高磷酸化的重要激酶。高糖或高脂肪飲食可抑制PI3K/Akt信號通路的激活，增加GSK-3β活性，并導致Tau蛋白的過度磷酸化，加速海馬細胞凋亡，損害認知功能[14]。此外，活化的GSK-3β也參與了Aβ的沉積過程，干擾神經元的生長和存活[15]。Aβ沉積也能引起神經元凋亡級聯反應，導致神經退行性變。大腦胰島素信號受損可影響Aβ蛋白的積累與清除[16]，相反，Aβ蛋白也可通過下調IRS破壞胰島素信號傳導[17]。大腦胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)是Aβ清除的主要蛋白酶，能被胰島素競爭性抑制，導致Aβ降解減少。IDE作為胰島素受體級聯反應的下游靶點，可被胰島素負反饋調節[18]。有研究報道，DM轉基因小鼠腦部IDE活性下降，并伴隨Aβ積累增加，而胰島素信號通路激活劑能顯著提高IDE的表達水平，減輕空間學習和認知障礙[19]。

Wang等[20]研究發現，黃芪提取物毛蕊黃酮能增強鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導的DM大鼠Akt磷酸化活性，降低GSK-3β和Tau蛋白表達水平，提高空間學習記憶能力，而經PI3K/Akt抑制劑LY294002處理后，未對這些蛋白產生影響。Li等[21]以13.40%黃連總生物堿混合0.5%羧甲基纖維素鈉治療STZ聯合高脂高糖飲食(high-fat and high-fructose diet，HFFD)誘導的T2DM模型大鼠，結果發現大鼠腦內IRS、PI3K和Akt的磷酸化表達增加，并抑制GSK-3β過度激活，證明黃連總生物堿能夠通過增強IRS/PI3K/Akt/GSK-3β胰島素信號傳導，減少Aβ沉積，從而改善記憶障礙。另外，許多中藥單品及其提取物如小檗堿[22]、黃芩素[23]、麝香草酚[24]、人參皂苷[25]、桑白皮[26]、芍藥苷[27]、豆蔻提取物[28]等均可以通過調節大腦PI3K/Akt信號通路，抑制GSK-3β活性，降低Aβ蛋白沉積和Tau蛋白磷酸化，改善神經細胞功能，提高學習和記憶能力。中藥及中藥復方成分復雜，療效確切，具有多靶點、多功能的天然優勢。高曉斐等[29]在轉基因T2DM動物模型KK-Ay小鼠的實驗中，發現醒腦益智劑能提高小鼠大腦海馬內PI3K的表達水平，降低GSK-3β和Tau活性。其中，中劑量(生藥 7.2 g·kg-1)復方組治療效果最佳，能顯著改善T2DM小鼠海馬胰島素信號傳導通路，進而增強學習、記憶功能。已知IDE參與Aβ的降解，有學者對滋補脾陰方防治DM認知障礙大鼠機制進行研究，發現大鼠皮質p-IRS-1絲氨酸磷酸化水平減弱，p-Akt 及IDE蛋白水平增加，抑制可溶性與不可溶性Aβ1-42表達，提示滋補脾陰方可上升IDE蛋白表達，改善胰島素信號通路，加速Aβ降解，從而減少學習記憶障礙[30]。見表1。

表1 中藥及復方對Tau磷酸化及Aβ沉積的調節機制

2.2 通過調節腦胰島素信號通路抑制神經細胞凋亡海馬體是大腦相關記憶功能和認知功能的重要結構。海馬神經元在遭受高血糖損傷時會出現凋亡細胞死亡[31]。已有研究證明，PI3K/Akt信號通路能夠參與拮抗神經細胞凋亡，維持神經細胞的生存，從而影響大腦記憶形成[32]。活化的Akt能夠促使促凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2基因相關啟動子(Bad)磷酸化，導致抗凋亡蛋白突觸素B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)的釋放。該蛋白通過與促凋亡因子Bax結合，形成復合物，維持線粒體膜的完整性[33]。當Akt失活時，線粒體外膜過渡孔的異常打開可以釋放細胞色素C(Cytochrome C，Cyt C)，依次激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinylasparate specific proteinase，caspase)-9、caspase-3、caspase-7，最終導致細胞凋亡，損害大腦認知功能[34]。Akt失活也能激活GSK-3β，通過控制抗凋亡蛋白Bcl-2的失活來調節細胞凋亡[35]。HFFD還能夠刺激JNK通路的激活，與Akt改善神經元存活的作用相反，神經元中產生的炎癥因子能夠刺激磷酸化c-Jun氨基末端激酶(phosphorylated c-Jun N-terminal kinase，JNK)的異常激活，導致IRS-1絲氨酸磷酸化，抑制Akt活性，增加神經細胞凋亡[36]。

Nan等[37]在體外實驗中檢測人參皂苷Rb1對甲基乙二醛(methylglyoxal，MGO)誘導的SH-SY5Y細胞損傷的影響及其機制，發現Rb1可以劑量依賴性促進細胞增殖，且在1.5 μmol·L-1時治療效果最佳，能顯著提高磷酸化Akt水平，上調Bcl-2/Bax比值，抑制caspase-3和caspase-9的表達，發揮細胞保護作用。此外，SH-SY5Y細胞加入Rb1 1 h前，用10 μmol·L-1的PI3K抑制劑進行預處理，明顯阻斷了Rb1逆轉細胞活力和細胞凋亡作用，說明Rb1可通過激活PI3K/Akt信號通路，從而保護細胞免受MGO誘導的凋亡損傷。楊利[38]以300 mg·kg-1的知母總皂苷治療STZ聯合HF誘導的DM大鼠，結果顯示，與模型組比較，治療組大鼠海馬JNK、Bax表達水平降低，Bcl-2表達升高，表明知母總皂苷能通過抑制JNK信號影響下游促凋亡通路的過度激活，從而改善認知和記憶形成。另有實驗研究顯示，?；撬醄39]、淫羊藿苷、槲皮素[40]、桑白皮[26]、知母-黃柏藥對[41]及中藥復方滌痰湯[42]等均可以激活動物模型海馬PI3K/Akt信號通路，提高Bcl-2/Bax比值或下調Bad、caspase-3蛋白表達，抑制神經細胞凋亡，改善DM或肥胖誘導的認知障礙。見表2。

表2 中藥及復方對神經細胞凋亡的調節機制

2.3 通過調節腦胰島素信號通路促進神經元再生和突觸可塑性研究顯示，DM大鼠模型認知受損與海馬神經元活性降低、突觸可塑性減少有關[43]。腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是大腦中最豐富的神經營養素，能促進神經元發生、神經保護和突觸可塑性，以及海馬體和額葉皮層的記憶[44-45]。胰島素信號傳導通過介導PI3K/Akt途徑和下游信號傳導控制大腦中神經元的存活和突觸可塑性。RAS/ERK及IRS下游信號PI3K/Akt通過刺激cAMP應答元件結合蛋白(response element binding protein，CREB)的磷酸化，在調節BDNF轉錄中發揮著關鍵作用[35]，增加突觸可塑性蛋白，促進神經元再生。在學習記憶與認知功能方面發揮著重要作用的胰島素樣生長因子1(insulin like factor1，IGF-1)，作為PI3K/Akt途徑的上游調節信號，同樣參與了調節神經元生長與突觸的形成[46]。

胰島素信號的激活與ERK/CREB/BDNF通路相關，可影響大腦中多種形式的學習和記憶。Mi等[47]在食物中補充2 g·L-1沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate，EGCG)治療肥胖導致的認知缺陷，結果發現，EGCG可顯著增加重組N-乙基馬來酰亞胺敏感因子(N-ethylmaleimide-sensitive factor，Nsf)和突觸結合蛋白-1(synaptotagmin-1，Syt-1)，上調IRS-1、PTP1B及Akt酪氨酸磷酸化。此外，與模型組相比，EGCG可改善小鼠腦內ERK失活，逆轉BDNF、神經營養因子-3/4(neurotrophin-3/4，NT-3/4)和神經生長因子(nerve growth factor，NGF)表達的下調，表明EGCG能通過刺激IRS-1/Akt活化和減少PTP1B表達使胰島素信號正?；?，隨后介導ERK/CREB/BDNF信號，保護突觸功能，有效預防小鼠的記憶喪失。體外研究發現，積雪草苷抑制了高糖誘導的 SH-SY5H 細胞中Akt絲氨酸磷酸化，且在 0.1 μmol·L-1、1 μmol·L-1濃度時顯著上調了突觸后密度蛋白95(postsynaptic density proteins 95，PSD-95)和突觸素(synapsin，SYN)表達，提示積雪草可以通過調節PI3K/Akt通路促進突觸蛋白表達，恢復DM認知障礙[48]。T2DM在長期慢性高血糖情況下易造成血腦屏障損傷，影響緊密連接蛋白信號傳遞。袁有才[49]使用免疫印跡法(Westen-blot，WB)檢測發現，中、小劑量新加葛根芩連湯增加了STZ聯合HFFD致T2DM小鼠閉鎖蛋白、封閉蛋白及胞漿黏附蛋白(zonula occluden l，ZO-1)的表達，有效減少連接黏附分子(junctional adhesive molecule1，JAM-1)蛋白表達，保護血腦屏障和腦微循環，改善神經元代謝異常。在進一步的機制研究中發現，與對照組比較，中、小劑量組IGF-1、PI3K、Akt和CREB磷酸化表達顯著提高，提示新加葛根芩連湯能夠有效改善IGF-1和PI3K/Akt/CREB信號通路，促進神經元再生、突觸形成及學習記憶。另有相關研究表明，五甲基槲皮素[50]、青蒿素[51]、芍藥苷[52]、沙棘黃酮[53]、加味生脈散[54]等中藥提取物及中藥方劑均能通過改善胰島素信號通路，上調突觸可塑性相關蛋白表達，促進神經元再生，從而提高代謝性疾病患者的學習記憶與認知能力。見表3。

表3 中藥及復方對神經元再生和突觸可塑性的調節機制

2.4 通過調節腦胰島素信號通路改善大腦葡萄糖代謝大腦中海馬體記憶的形成受到葡萄糖代謝和胰島素信號的限制。葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)是一種胰島素敏感性葡萄糖轉運體，存在于參與學習和情景記憶的特定區域，尤其是海馬體的大腦神經元中[55-56]。神經元葡萄糖代謝異常被認為是由胰島素信號轉導水平方面的代謝通路障礙引起的。大腦胰島素與胰島素受體結合，通過刺激PI3K/Akt、AMPK信號通路，影響GLUT3、GLUT4的表達以及從胞漿到細胞膜的轉運，從而促進大腦葡萄糖代謝和細胞存活[35]，增強海馬體記憶過程。研究表明，高脂飲食(high fat diet，HFD)誘導的DM模型大鼠海馬神經元細胞溶質GLUT4蛋白水平[57]和p-Akt介導的GLUT4膜轉位水平的降低，可導致模型大鼠空間記憶能力下降[32]。

You等[26]在HFD致肥胖小鼠研究中發現，100 mg·kg-1或200 mg·kg-1桑白皮均可以提高IRS、PI3K和Akt酪氨酸磷酸化活性，增加GLUT4蛋白表達水平，促進大腦葡萄糖正常代謝過程，發揮調節認知和行為的作用。Lakshmanan等[58]研究姜黃素對高糖聯合STZ介導大鼠DM認知損傷的作用，結果表明姜黃素能顯著降低Tak1、AMPKα1蛋白磷酸化，下調GLUT4蛋白表達，說明姜黃素能通過調節AMPK信號通路，減少DM大鼠大腦中的葡萄糖轉位，保護大腦認知功能。有研究報道，在星形膠質細胞中，GSK-3β對糖原合成的主要限速酶的活性有負反饋調節作用。楊蕙等[59]研究發現，左歸降糖解郁方能提高DM模型海馬星形膠質細胞中PI3K、Akt磷酸化水平，降低GSK-3β活性，增加GLUT3表達，從而調節神經元細胞的葡萄糖攝取，改善模型大鼠認知功能。還有報告顯示，蕁麻提取物[60]、沙棘黃酮[53]、槲皮素[61]等均能恢復DM誘導的胰島素信號障礙，上調GLUT4表達水平，保護神經元的葡萄糖攝取功能，改善認知障礙。見表4。

表4 中藥及復方對葡萄糖代謝的調節機制

2.5 通過調節腦胰島素信號通路減緩氧化應激氧化應激是氧化自由基和相關活性氧(reactive oxygen species，ROS)過量產生的結果。有研究證明，氧化應激會損害肥胖、DM胰島素信號轉導與認知能力[62]。ROS可與腦組織中豐富的脂質結合，生成過氧化氫自由基，誘導神經細胞凋亡，參與認知缺陷的發生和發展[63]。核因子E2相關因子2(nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)是維持內源性抗氧化系統氧化還原狀態穩態的關鍵介質。一旦激活，Nrf2從細胞質轉位到細胞核并與抗氧化反應元件(anti-oxidative response element，AREARE)結合，然后啟動抗氧化酶基因的轉錄，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽(γ-glutamyl-l-cysteinylglycine，GSH)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)和血紅素加氧酶 1(heme oxygenase-1，HO-1)等[64]。PI3K/Akt通路的激活可誘導Nrf2向細胞核移位，并增加海馬神經元中HO-1的表達，保護認知功能[65]。除了PI3K/Akt信號通路外，AMPK也參與了胰島素信號傳遞。最近的研究表明，AMPK可以通過激活Akt信號[66]與靶向p38絲裂原活化蛋白激酶促進Nrf2[67]核轉位，改善氧化還原平衡，保護神經元細胞。

HO-1是一種由氧化應激反應產生的內源性細胞保護酶，具有清除ROS和抗氧化應激的潛在特性。Zhai等[68]體內、外研究發現，以三七皂苷(notoginsenoside R1，NGR1)處理高糖刺激HT22細胞和db/db小鼠均可提高Akt活性、Nrf2核轉位水平及相關抗氧化酶HO-1、SOD表達，降低MDA、蛋白羰基的mRNA含量，下調神經元caspase-3活性和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)釋放，且采用PI3K抑制劑LY294002可抑制NGR1的抗氧化和神經元保護作用，表明NGR1可能是通過激活Akt/Nrf2/HO-1通路而改善胰島素信號，達到抑制氧化應激和保護神經元功能的目的，從而減輕認知障礙。NADPH氧化酶是各種刺激下產生超氧自由基的主要來源，其催化亞單元主要包括gp91phox、調節子單元(p22phox、p47phox和p67phox)以及Rac1，慢性高血糖誘導的氧化應激可通過激活NADPH氧化酶亞單位產生線粒體ROS。在STZ誘導的DM大鼠模型研究中發現[58]，姜黃素降低了大鼠大腦MDA水平，p67phox、gp91phox、3-NT和caspase-12的表達水平明顯恢復正?；瑫r下調了轉化生長因子β活化激酶(transforming growth factor β activated kinase，Tak1)和AMPKα1蛋白表達。AMPK可以介導代謝變化以抵抗ROS的積累，說明姜黃素可能作為一種強抗氧化劑，維持氧化還原平衡，促進神經細胞存活。中藥實驗研究證明，人參皂苷[37]、麝香草酚[24]等均能調節胰島素信號傳導通路，上調海馬組織抗氧化基因的表達，減少ROS產生，保護神經元，從而改善DM認知障礙。見表5。

表5 中藥活性成分對氧化應激的調節機制

3 中藥及復方通過其他途徑改善腦胰島素信號通路作用機制

3.1 通過抑制神經炎癥反應改善腦胰島素信號通路肥胖與DM作為一種炎癥性疾病，能引起包括大腦在內的全身炎癥反應。小膠質細胞作為大腦炎癥過程的主要效應器，在高血糖與高脂肪狀態下被迅速激活，觸發核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、JNK等多潛能信號轉導級聯，并釋放多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)和白細胞介素1(interleukin 1，IL-1)，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻斷下游效應物如PI3K/Akt級聯，擾亂大腦胰島素途徑[48，69]。而胰島素途徑對中樞神經系統突觸可塑性功能、認知過程和記憶能力具有重要的保護作用[70]。研究證實，在胰島素信號失活和認知功能受損的DM小鼠中，大腦JNK和NF-κB炎癥調節信號通路上調[71-72]。細胞因子信號轉導抑制因子2(supressors of cytokine signaling 2，SOCS2)也能調節小膠質細胞的炎癥信號[73]，并通過與IRS-1的特定磷酸化殘基結合，成為公認的胰島素信號通路的潛在抑制劑[74]。當SOCS2被抑制時，中樞炎癥反應引起的異常胰島素信號可被逆轉。值得注意的是，受損的腦胰島素信號通路會失去對炎癥反應的控制，從而導致更多的炎性細胞因子釋放。

Mulati等[53]對HFFD致肥胖小鼠補充0.06%或0.31%的沙棘黃酮類化合物，結果顯示其能顯著抑制p38和NF-κB的磷酸化及其下游炎癥介質/細胞因子，如誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、IL-1β和環氧化酶 2(cyclooxygenase2，COX-2)表達。Sun等[27]體內研究發現，STZ誘導DM大鼠中海馬IL-1β和TNF-α含量顯著升高，與4 mg·kg-1的羅格列酮作用相似，應用15.30 mg·kg-1芍藥苷可消除大鼠炎癥細胞因子IL-1β和TNF-α，使SOCS2的過度表達得到有效抑制，并增加了IRS-1的活性及Akt-Ser473和GSK-3βSer9的磷酸化水平，減少Tau過度磷酸化。說明芍藥苷具有較強的抗炎作用，能通過調節SOCS2/IRS-1信號傳導，恢復胰島素信號傳導，阻斷Tau高磷酸化，減輕DM引起的認知功能下降。與上述作用機制不同，毛小元等[75]研究蛇床子素對DM認知障礙的抗炎作用，發現1 mg·kg-1、10 mg·kg-1、50 mg·kg-1蛇床子素均可明顯抑制NF-κB p65、TNF-α 和 IL-1β活性。蛋白質免疫印跡(Western Blot，WB )檢測顯示，治療組大鼠海馬中 p-Akt 蛋白表達減少，使用PI3K阻斷劑后，蛇床子素抗炎作用更為顯著，且進一步下調了p-Akt蛋白表達，提示蛇床子素對抗DM認知障礙炎癥反應的機制可能是通過抑制PI3K/Akt 信號通路實現的。此外，實驗研究顯示，EGCG[47]、積雪草苷[48]、山茱萸有效成分[71]、黃連溫膽湯[76]等均可顯著降低大腦神經炎癥因子的釋放，減輕炎癥反應，改善胰島素信號，進而保護認知功能。見表6。

表6 中藥及復方對神經炎癥反應的調節機制

3.2 通過調節內質網應激改善腦胰島素信號通路內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是由未折疊或錯誤折疊的蛋白質于內質網腔內積聚引起的，對海馬神經元細胞的生存與凋亡具有重要的調節作用，可參與認知學習過程[77]。抑制物阻抗性酯酶1(inositol requiring enzyme1，IRE1)是內質網的重要感覺元件和主要損傷途徑起始因子。研究報道，在ERS持續刺激情況下，未折疊蛋白反應(unfolded proteinresponse，UPR)介導的適應性反應不足以恢復正常的細胞功能，使IRE1α自身磷酸化，并激活下游凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)。活化的ASK1通過增加其轉錄誘導JNK表達，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，進一步引起DM海馬胰島素信號通路障礙與神經細胞凋亡，促進認知損害[78-79]。自噬是細胞內的一個降解過程，通過選擇性清除受損、老化的細胞器或錯誤折疊的蛋白質來維持神經元穩態[80-81]。自噬減弱則清除內質網蛋白能力下降，導致ERS發生，加速上述過程的發生。

梁麗娜[30]在HFD聯合STZ誘導的DM大鼠體內發現，滋補脾陰方治療能夠減弱大鼠皮質、下丘腦內質網應激標志分子IRE1α絲氨酸磷酸化及其下游效應分子JNK1、JNK2活性，同時增加LC3-Ⅱ、IRS-1及Akt表達。LC3-Ⅱ是自噬體膜上的標志性蛋白質，其蛋白水平一定程度上反應自噬水平的高低，說明滋補脾陰方能夠糾正DM大鼠腦胰島素信號轉導障礙，提高學習記憶的作用機制，可能與其加強自噬、減輕ERS、抑制JNK活性有關。Chang等[82]體內研究發現，金枝達方能降低T2DM大鼠海馬中IRE-1表達，抑制JNK、IRS-1(ser307)磷酸化，增加Akt磷酸化，促進海馬胰島素信號轉導的恢復，改善DM認知功能。見表7。

表7 中藥復方對內質網應激及自噬的調節機制

4 總結與展望

綜上所述，代謝性疾病認知障礙與腦胰島素信號通路有著密切的聯系，腦胰島素信號通路異常導致的Tau磷酸化、神經細胞凋亡、神經元損傷、突觸可塑性減少、糖代謝異常、氧化應激等因素相互作用，影響大腦認知功能?，F代醫學治療代謝性疾病認知障礙以單純的控制血糖為主，未能達到理想的治療效果。中醫注重整體觀念，強調從整體出發闡述病機和治療疾病，結合中醫學治未病思想，防治疾病及其并發癥具有較大的優勢。研究表明，中藥生物活性成分及復方作用于代謝性疾病后，可通過直接激活腦胰島素信號通路，抑制Tau磷酸化及Aβ沉積，減少神經細胞凋亡，促進神經元再生與突觸可塑性，改善大腦葡萄糖代謝，減緩氧化應激，有效防治代謝性疾病認知障礙。同時，通過抑制代謝性疾病誘導的中樞神經炎癥及調節內質網應激，可間接改善腦胰島素信號通路，恢復代謝性疾病患者的大腦學習記憶與認知功能。中藥與腦胰島素信號通路相互作用，充分發揮了中醫藥多靶點、多效能、多途徑的特性，使代謝性疾病認知障礙得到了有效改善。但由于大腦結構、功能的復雜性和腦胰島素信號通路的多樣性，中藥調節腦胰島素信號通路、緩解認知障礙的作用機制仍有待進一步闡明。隨著研究方法的發展，可借助蛋白組學技術和網絡藥理學方法尋找新的中藥治療靶點。在中醫整體觀念和辨證論治理論的指導下，中藥復方的組方運用有效地提高了代謝性疾病的認知功能，而現有文獻研究主要集中在中藥單體及活性成分，對中藥復方的研究相對較少，需進一步研發以腦胰島素信號通路為靶點的中藥復方新藥，為代謝性疾病認知障礙的治療提供新思路、新方法。此外，中藥干預腦胰島素信號的臨床研究尚不充足，不同中藥復方以及同一復方不同劑量中藥的隨機對照臨床研究也值得探索。此外，腸道菌群的改變可影響代謝性疾病認知障礙的發展，從腸道菌群角度深入探究中藥及其復方治療代謝性疾病認知障礙的作用機制，或將成為新的研究方向。