冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的血清半乳糖凝集素3、生長分化因子15、降鈣素原水平及其臨床意義▲

周耀輝 胡孜陽 嚴憲才

(廣東省中山市中醫院急診科，中山市 528400，電子郵箱：ayao001@yeah.net)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)是循環系統的常見疾病之一，患者主要表現為冠狀動脈粥樣硬化、狹窄、阻塞，以及心肌缺血、缺氧和壞死。動脈粥樣硬化斑塊的形成不僅是簡單的脂質沉積，也是全身動脈隱匿發展的慢性炎癥反應的體現[1]。評價冠狀動脈疾病的嚴重程度對治療冠心病和改善患者預后具有重要意義。目前，臨床上主要采用冠狀動脈CT和冠狀動脈造影術評估冠狀動脈疾病的嚴重程度，但檢查成本較高，且造影術具有侵入性強等缺點[2]。生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)是轉化生長因子酶家族的氧化應激產物之一。正常情況下體內GDF-15呈低表達，出現心肌損傷時GDF-15水平增高[3]。半乳凝素3(galectin 3，Gal-3)屬于β-半乳糖苷動物凝集素家族成員，參與細胞生長、黏附、凋亡，以及動脈粥樣硬化斑塊的形成與發展[4]。血清降鈣素原屬于次級炎癥因子及趨化因子，具有抗炎作用，是長期心血管事件的獨立預測因子[5]。本研究檢測冠心病患者的血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平，并探討其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月至2020年6月在我院治療的130例冠心病患者作為研究對象(觀察組)，其中男性69例、女性61例；年齡37～80(61.18±9.97)歲；疾病類型：穩定型心絞痛(stable angina pectoris,SAP)患者55例，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)患者75例；病變支數：單支病變46例，雙支病變52例，多支病變32例。納入標準：(1)診斷符合《心血管疾病防治指南和共識2010》中的相關標準[6]；(2)均經冠狀動脈造影檢查確診；(3)患者及家屬知情同意。排除標準：(1)合并有肝腎功能障礙、惡性腫瘤、造血系統疾病、免疫系統疾病、急慢性感染等患者；(2)有冠狀動脈手術史者；(3)有其他心臟疾病者。另選取260例體檢健康者作為對照組，納入標準：(1)年齡>35歲；(2)無胸部手術史者；(3)對本研究知情同意。排除標準：合并有凝血功能異常、肝腎功能異常等。本次研究已獲得我院倫理委員會批準(201802911)。

1.2 研究方法

1.2.1 生化指標檢測方法：采集觀察組患者(于入院時)和對照組研究對象(于體檢當日)空腹肘前靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用羅氏C8000生化自動分析儀測定總膽固醇、三酰甘油，LDL-C、HDL和空腹血糖水平，采用Vital全自動生化分析儀檢測ALT、AST、尿素氮和肌酐水平。嚴格按照標準化的程序進行操作。采用ELISA法檢測血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平，試劑盒購自深圳市科潤達生物工程有限公司(批號：20181222、20180524)，檢測儀器為羅氏免疫分析儀(型號：AQT90 FLEx)，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.2.2 冠狀動脈造影檢查方法：對觀察組患者進行術前準備后，使用Judkins方法經右橈動脈或股動脈進行冠狀動脈造影檢查。采用常規穿刺方法,穿刺成功后插入5F動脈鞘管,于鞘管內注入肝素3 000 IU、硝酸甘油200～400 μg和利多卡因40～60 mg。造影劑為揚子江藥業集團有限公司生產的碘海醇注射液(歐蘇350)。經過多方位血管造影后，由兩名經驗豐富的醫生評估冠狀動脈的狹窄程度，0表示無狹窄；<50%表示輕度狹窄；50%～75%表示中度狹窄；76%～100%表示為重度狹窄或完全閉塞[7]。

1.3 統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；計數資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析診斷價值，ROC曲線下面積比較采用Bootstrap法檢驗；采用Logistic回歸模型進行多因素分析。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組研究對象一般資料的比較 觀察組高血壓者比例、吸煙者比例(每天吸煙1支以上，連續或累積吸煙6個月或以上為有吸煙史)、飲酒者比例[飲酒超過5年，飲酒量折合乙醇量≥40 g/d(男)或≥20 g/d(女)為有飲酒史]、收縮壓、總膽固醇和三酰甘油水平均高于對照組(均P<0.05)；兩組其他資料差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組研究對象一般資料的比較

2.2 兩組研究對象血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平的比較 觀察組血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組研究對象血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平的比較(x±s)

2.3 不同疾病類型、血管病變支數冠心病患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平的比較 ACS患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平均高于SAP患者(均P<0.05)；多支病變患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平均高于單支和雙支病變患者(均P<0.05)。見表3。

表3 不同疾病類型、血管病變支數冠心病患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平的比較(x±s)

2.4 影響冠心病發病的多因素分析 將單因素分析有意義的變量作為自變量(飲酒：有=1，無=0，收縮壓：≥140 mmHg=1，<140 mmHg=0；三酰甘油水平：≥1.20 mmol/L=1，<1.20 mmol/L=0;降鈣素原水平：≥0.04 ng/mL=1，<0.04 ng/mL=0；高血壓：有=1，無=0；吸煙：有=1，無=0；總膽固醇水平：≥5.50 mmol/L=1，<5.50 mmol/L=0；Gal-3水平：≥28 ng/L=1，<28 ng/L=0；GDF-15水平：≥650 ng/L=1，<650 ng/L=0)，以是否為冠心病作為因變量(有冠心病=1，無冠心病=0)進行Logistic回歸分析，結果顯示高血壓、吸煙，以及血清總膽固醇、Gal-3、GDF-15水平升高與冠心病相關(均P<0.05)，見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結果

2.5 血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原及其三者聯合鑒別診斷ACS和SAP及血管病變支數的價值 血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原聯合鑒別診斷ACS和SAP的ROC曲線下面積大于血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原單獨診斷，靈敏性和特異性亦高于三者單獨診斷(均P<0.05)，見表5和圖1A；血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原聯合診斷所有冠心病患者血管多支病變的ROC曲線下面積高于三者單獨診斷，靈敏性和特異性亦高于三者單獨診斷(均P<0.05)。見表6和圖1B。

圖1 血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原及其三者聯合診斷ACS及血管多支病變的價值

表5 血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平單獨及三者聯合診斷ACS的價值

表6 血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平單獨及三者聯合診斷血管多支病變的價值

3 討 論

冠心病的主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化，其會引起嚴重的并發癥，例如心源性休克和死亡，故備受臨床工作者的廣泛關注。冠狀動脈造影是目前診斷冠心病的“金標準”，但其無法準確判斷斑塊的組成和穩定性[8]。探索新的生物標志物，對于早期發現高危冠心病患者并盡早治療，提高其生存率，改善預后有重要意義。

動脈粥樣硬化的發病涉及多種因子的激活、分泌和表達。有研究表明，在應激負荷、局部缺血和缺氧等情況下，血清GDF-15水平會顯著增加，并且可以調節各種心臟相關信號轉導途徑[9]。血清GDF-15水平與心血管疾病密切相關，在一定程度上反映了冠心病的嚴重程度[3，9]。位于動脈粥樣硬化斑塊中的活化巨噬細胞可以分泌大量的Gal-3，Gal-3又可刺激巨噬細胞釋放炎性因子(如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6)，以增強血管壁的炎性反應，從而促進泡沫細胞的增殖、結合其修飾的蛋白，加速動脈粥樣硬化病變，最終導致動脈斑塊不穩定[10-11]。血清降鈣素原水平與冠狀動脈斑塊之間有一定的關系[12]，但目前相關研究較少，兩者的相關性尚未明確。但有學者發現，急性心肌缺血和心力衰竭患者血清降鈣素原水平顯著升高，并隨冠狀動脈疾病程度和病變數目的增加而升高[13]。本研究結果顯示，觀察組血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平高于對照組(均P<0.05)；進一步行Logistic回歸分析，結果顯示血清Gal-3、GDF-15水平升高時患冠心病的風險增加(均P<0.05)。這提示Gal-3、GDF-15可能參與了冠心病的發生，但降鈣素原在冠心病發病中的作用還有待進一步探討。此外，ACS患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平均高于SAP患者，多支病變患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平均高于單支和雙支病變患者(均P<0.05)。這表明這三個指標還與冠心病的嚴重程度密切相關，其原因可能是隨著患者病情的加重，機體炎癥反應加重，心功能受損嚴重。由此我們推測血清Gal-3、GDF-15和降鈣素原水平可用于冠心病嚴重程度的評估。因此進一步行ROC曲線分析，結果顯示，血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平對于評估冠心病的疾病類型和血管病變支數均有一定的效能，而三者聯合應用時可提高診斷效能。

綜上所述，冠心病患者血清Gal-3、GDF-15、降鈣素原水平升高，其中Gal-3、GDF-15水平升高與冠心病的發生密切相關，而三者均有助于評估冠心病的疾病類型和血管病變數量，且三者聯合應用時評估效能提高。但本研究樣本量相對較少，且缺乏有關患者預后的數據，今后仍需加大樣本量進行前瞻性研究以驗證結果。