CuI催化吡咯酰胺化反應合成吡咯-1-酰胺化合物

譚 平, 晏山舒, 吳紅諭, 陳錦楊*, 許新華

(1. 湖南機電職業技術學院 機械工程學院,湖南 長沙 410151; 2. 長江師范學院 化學化工學院,重慶 涪陵 408000; 3. 湖南大學 化學化工學院,湖南 長沙 410082)

吡咯衍生物由于其良好的生物活性,在生命醫藥領域有非常重要的應用價值[1-4]。大量藥物和天然產物分子都含有吡咯結構,如維他命B12、膽色素、葉綠素以及卟吩等[5-7]。同時,吡咯衍生物在抗菌、抗結核、抗病毒、抗瘧疾以及抗癌等方面也有廣泛的應用[8-10]。近年來,吡咯衍生物的合成及其應用研究成為有機合成領域的研究熱點[11-13]。

吡咯-1-酰胺化合物既是有機合成領域的重要中間體,也是醫藥領域中的重要結構單元[14-15]。吡咯-1-酰胺化合物的主要合成方法如Scheme 1所示[16-18]。然而,這些合成方法一定程度上依賴于活化的羧酸衍生物,或者涉及堿/酸誘導的重排反應,存在原子經濟性差、產率低、實驗操作復雜等缺點。因此,如何發展高效、簡便的方法合成吡咯-1-酰胺化合物仍有待進一步研究。

Scheme 1

本課題組前期曾報道了CuI催化吲哚衍生物與異氰酸酯反應合成吲哚-1-酰胺化合物的方法[19]。本文將該方法繼續拓展到吡咯-1-酰胺化合物的合成中,即以2.0 mol/mol CuI為催化劑,在溫和反應條件下,吡咯與異氰酸酯反應,以較高產率制備了一系列吡咯-1-酰胺化合物。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Ac-P400型核磁共振儀(TMS為內標); VG AUTO Spec-3000型質譜儀。

醋酸鈀[Pd(AcO)2]、碘化亞銅(CuI) 、醋酸鎳[Ni(AcO)2]、乙酰丙酮鎳[Ni(acac)2]、氧化亞銅(Cu2O)、吡咯、異氰酸酯、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和1,4-二氧六烷(1,4-dioxane)等,伊諾凱科技有限公司。

1.2 3a～3i的合成通法

將0.5 mmol吡咯、1.0 mmol異氰酸酯、0.01 mmol CuI和2.0 mL DMSO加入25 mL 單口瓶中,在室溫下攪拌反應10 h。向反應混合液中加入10 mL水,用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并有機相,經Na2SO4干燥,減壓濃縮,殘余物經快速柱層析純化得吡咯-1-酰胺化合物3a～3i。

N-乙基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3a): 淡黃色油狀液體,產率90%;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.13(s, 2H), 6.18(t,J=2.0 Hz, 2H), 5.70(s, 1H), 3.38～3.36(m, 2H), 1.17(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 150.98, 118.34, 111.72, 35.86, 14.94; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C7H11N2O{[M+H]+}139.0871, found 139.0874。

N-正丁基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3b)：淡黃色固體,產率88%, m.p.96～98℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.19(t,J=2.5 Hz, 2H), 6.26(t,J=2.5 Hz, 2H), 5.68(s, 1H), 3.42～3.38(m, 2H), 1.62～1.65(m, 2H), 1.43～1.36(m, 2H), 0.95(t,J=7.5 Hz, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 151.03, 118.33, 111.73, 40.69, 31.74, 20.00, 13.71; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C9H15N2O{[M+H]+}167.1184, found 167.1185。

N-環戊基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3c)： 淡黃色固體,產率70%, m.p.104～106 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.17(t,J=2.0 Hz, 2H), 6.25(t,J=2.5 Hz, 2H), 5.47(s, 1H), 4.29～4.23(m, 1H), 2.102～.05(m, 2H), 1.74～1.71(m, 2H), 1.69～1.64(m, 2H), 1.51～1.47(m, 2H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 150.53, 118.32, 111.68, 52.77, 33.14, 23.68; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C10H15N2O{[M+H]+}179.1182, found 179.1184。

N-(4-甲基環己基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3d)： 淡黃色固體,產率62%, m.p.107～108 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.10(t,J=2.0 Hz, 2H), 6.18(t,J=2.0 Hz, 2H), 5.23(d,J=6.0 Hz, 1H), 3.713～.67(m, 1H), 2.01(d,J=10.5 Hz, 2H), 1.68(d,J=12.0 Hz, 1H), 1.31～1.25(m, 1H), 1.21～1.14(m, 3H), 1.05～1.00(m, 2H), 0.84(d,J=6.5 Hz, 3H) ;13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ:150.12, 118.30, 111.65, 50.16, 33.75, 33.24, 31.92, 22.08; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C12H19N2O{[M+H]+}207.1497, found 207.1495。

N-苯乙基-1H-吡咯-1-甲酰胺(3e)： 淡黃色固體,產率65%, m.p.10～8110 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.33(t,J=1.5 Hz, 2H), 7.26～7.21(m, 11H), 7.10(t,J=2.0 Hz, 2H), 5.55(s, 1H), 3.683～64(m, 2H), 2.93(t,J=7.0 Hz, 2H) ;13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 150.85, 138.45, 128.85, 128.80, 126.81, 118.28, 111.85, 41.99, 35.72; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C13H15N2O{[M+H]+} 215.1184, found 215.1182。

N-(對甲苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3f)[21]: 淡黃色固體,產率76%, m.p.113～114 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.32(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.23(t,J=2.0 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.11(d,J=8.0 Hz, 2H), 6.26(t,J=2.5 Hz, 2H), 2.27(s, 3H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 186.94, 134.69, 129.74, 121.73, 120.57, 118.53, 112.40, 29.70, 29.70, 20.86。

N-(間甲基苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3g): 淡黃色固體,產率68%, m.p.114～116 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.29(s, 1H), 7.23～7.19(m, 4H), 7.17(s, 1H), 6.92(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.27(t,J=2.0 Hz, 2H), 2.30(s, 4H);13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 168.69, 129.04, 125.73, 121.04, 118.53, 117.45, 112.46, 21.47; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C12H13N2O{[M+H]+}201.1028, found 201.1026。

N-(4-丁基苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3h)： 淡黃色固體,產率66%, m.p.123～125 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.40(s, 1H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.21(t,J=2.0 Hz, 2H), 7.06(d,J=8.5 Hz, 2H), 6.22(t,J=2.0 Hz, 2H), 2.50(t,J=7.5 Hz, 2H), 1.52～1.49(m, 2H),1.29～1.25(m, 2H), 0.85(t,J=7.5 Hz, 3H) ;13C NMR(126 MHz, CDCl3)δ: 148.79, 139.77, 134.35, 129.04, 120.84, 118.64, 112.31, 35.05, 33.60, 22.29, 13.94; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C15H19N2O{[M+H]+} 243.1497, found 243.1495。

N-(4-溴苯基)-1H-吡咯-1-甲酰胺(3i)： 淡黃色固體,產率85%, m.p.131～133 ℃;1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ: 7.49(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.42(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.29(t,J=2.5 Hz, 3H), 6.35(t,J=2.5 Hz, 2H);13C NMR(125 MHz, CDCl3)δ: 160.86, 158.92, 148.64, 132.71, 122.61, 122.55, 118.55, 116.06, 115.88, 112.63; HR-MS(ESI)m/z: calcd for C11H10BrN2O{[M+H]+} 264.9977, found 264.9976。

以吡咯與乙基異氰酸酯的反應作為模型反應,系統考察催化劑及其用量、底物物質的量比、溶劑以及反應時間對反應產率的影響,結果見表1。

由表1可知,不同催化劑對反應具有重要影響(Table 1, entries 1～6),當以CuI作為催化劑時,反應產率高達81%(Table 1, entry 2)。隨著催化劑用量不斷降低,反應產率相應降低(Table 1, entries 7～9),當催化劑用量為1.0 mol/mol時,盡管延長反應時間至15 h,該反應僅以76%的產率獲得相應的目標產物(Table 1, entry 9)。而當催化劑用量為2.0 mol/mol時,延長反應時間至10 h,該反應以高達92%的產率獲得預期的目標產物(Table 1, entry 10)。隨后,考察了不同溶劑對反應的影響(Table 1, entries 12～15),實驗結果表明DMSO是最佳反應溶劑。另外,減少異氰酸酯的用量或者升高反應溫度,反應產率均有所下降(Table 1, entries 16～17),主要是因為在CuI存在下,異氰酸酯會發生一定程度的水解,當反應溫度升高時,異氰酸酯的水解反應更加劇烈。通過優化反應條件,獲得了最優化的反應條件為：吡咯與異氰酸酯的物質量的比為1∶1,催化劑CuI用量為2.0 mol/mol,溶劑為DMSO(2.0 mL),反應溫度為室溫,反應時間為10 h(Table 1, Entry 10)。在該最優化反應條件基礎上,系統考察吡咯與不同異氰酸酯的反應情況,結果見表2。

表2 底物使用性研究a

由表2可知,該反應對不同取代的異氰酸酯具有較好的適用性,均以較高的產率獲得了相應的目標產物。不管是烷基異氰酸酯還是芳基異氰酸酯,該酰胺化反應均能有效進行。烷基取代基的空間位阻對反應具有一定影響,當烷基取代基為乙基或正丁基時,反應產率高達90%和88%; 而當烷基取代基為空間位阻較大的環戊基或環己基時,反應產率較低(3cand3d, 70% and 62%)。 同時,當取代基為2-苯基乙基時,反應產率也較低(3e, 65%)。芳基異氰酸酯苯環上的取代基對反應也具有一定的影響,當取代基為給電子基時(3-Me, 4-Me and 4-nBu),反應產率較低(3gand3h, 68% and 66%),而當取代基為吸電子基時(4-Br),反應以較高的產率獲得了相應的目標產物(3i, 85%)。

放大試驗結果表明,將反應規模放大40倍,產率沒有明顯降低(Scheme 2a)。通過控制試驗對CuI催化吡咯酰胺化反應的可能機理進行研究(Scheme 2b),即在最優化條件下,以2 eq.的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)或2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)作為自由基捕獲劑,考察該反應是否涉及單電子機理。實驗結果表明,在該反應條件下,產率沒有明顯降低,說明該反應過程中不涉及自由基中間體。

Scheme 2

根據上述控制實驗結果以及文獻報道[19-20],提出CuI催化吡咯酰胺化反應的可能機理(Scheme 3)：首先,CuI與乙基異氰酸酯配位形成中間體A,中間體A與吡咯發生取代反應生成中間體B,后者與HI反應獲得目標產物3a和CuI,從而使得酰胺化反應有效進行。

Scheme 3

以吡咯與乙基異氰酸酯的反應作為模型反應,系統考察了催化劑及其用量、底物比例、溶劑以及反應時間對反應的影響。在該最優反條件下,考察吡咯和不同異氰酸酯的反應情況,較高產率地制備了一系列吡咯-1-酰胺化合物,為吡咯-1-酰胺化合物的制備提供了有效路徑。