西他沙星關鍵手性中間體5-芐基-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷的動力學拆分新方法

湯朝哲, 田 芳, 王立新

(1. 中國科學院大學,北京 100039; 2. 中國科學院 成都有機化學研究所,四川 成都 610041)

西他沙星(Sitafloxacin),化學名為7-[(7S)-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟環丙基]-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(Chart 1)。 1992年,日本第一制藥三共株式會社(Daiichi Sankyo)研發成功該藥物,其細粒劑和口服片劑在2008年上市。西他沙星一水合物是一種新型的口服類、廣譜抗菌活性優良的喹諾酮類抗菌藥,臨床用于治療細菌性肺炎、急慢性呼吸道感染、皮膚感染和血友病細菌感染等癥狀,具有“超級沙星”之稱[1]。

Chart 1

西他沙星的分子結構中包含一個具有兩個手性中心的順式含氟環丙胺片段,以及具有一個手性中心的氮雜五元螺環片段(化合物I),這兩個手性片段對其生物活性的表達具有至關重要的作用。其中化合物I的合成中,重要手性中間體1的合成,尤其是其7-位S-構型手性中心的構建,是合成路線的重中之重,本文提供了化合物1的兩種手性拆分新方法(Chart 2)。

Chart 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300 MHz型 核 磁 共 振 儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標);Shimadzu LC-12ATVP 型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成

將L-酒石酸(14.7 g, 0.1 mol)加入10 mL甲醇中,室溫下加入化合物3(33 g),加熱至回流,反應2 h。冷卻至室溫,攪拌10 h;過濾得到固體,固體真空干燥得化合物1的酒石酸鹽18.6 g, 89%ee。將其加入93 mL甲醇中,攪拌下于60 ℃回流8 h;室溫冷卻9 h;過濾得固體15.5 g, 97%ee;將15.5 g酒石酸復鹽加入78 mL甲醇,攪拌下加熱,冷卻過濾得固體13.1 g, 99.1%ee,收率36%。 將1 g復鹽加入氫氧化鈉0.2 g的10 mL水溶液中,攪拌30 min后,用二氯甲烷萃取,真空干燥,過濾,濾液旋干得產物0.6 g,濾餅為酒石酸鈉鹽,酸化后循環使用。

化合物1： 36 % yield, yellow oil,1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 0.42～0.45(m, 1H), 0.57～0.58(m, 1H), 0.71～0.78(m, 2H), 1.41(s, 9H), 2.33(d,J=8.9 Hz, 1H), 2.66(d,J=8.9 Hz, 2H), 2.87～2.92(m, 1H)。

2 結果與討論

目前,化合物1的合成方法主要有：不對稱催化氫化、生物酶催化還原及引入手性輔助基團基利用形成差向異構體而分離等。但以上方法都存在一些缺陷, 如不對稱催化合成需要昂貴的手性催化劑, 如張兆國課題組使用的[RuCl(benzene)(S)-SunPhos]Cl 等[2],由于這些手性催化劑中過渡金屬和手性配體的昂貴,加之反應中需控制無水無氧,操作繁瑣,不利于大規模工業化生產, 使其應用受到限制。生物酶拆分法的酶催化條件要求較高,酶的穩定性較差,也限制了該方法的應用[3-4]。Bohdan等[5]通過與Evans試劑進行反應,然后利用差向異構體的性質差異進行手性分離,而Evans試劑既昂貴,又由于分子量大導致原子經濟性不佳,因此不利于工業化商業化大生產。還有利用手性輔基的加入,然后硅膠利用制備色譜柱分離方法來分離純化目標手性異構體也不適用于工業化大生產,只適合實驗室少量規模的拆分。因此,本文選擇了手性拆分的方法來合成目標手性化合物1。

首先選擇了常規的熱力學手性酸堿成鹽的拆分方法對消旋體化合物3進行拆分,拆分手性胺的常用采用拆分劑手性酒石酸為拆分劑來進行拆分研究.。化合物3與1 eq.的L-酒石酸在甲醇中成鹽重結晶得到了33%收率的目標手性異構體,但通過手性HPLC分析,發現得到了89%ee值的R構型的產物,而未能得到期望中的S構型的產品。隨后,我們考慮使用相反構型的D-酒石酸,期望得到相反構型的產物。最終,通過篩選條件,最高只能得到63%的ee值,需要多次重結晶多次才能得到99%ee值的合格產物,總收率僅有6%。基于較差的拆分結果,我們考慮到通過熱力學拆分不能得到較好的收率和ee值,可能嘗試不同拆分原理的動力學拆分會得到理想的結果方法。

在動力學拆分中,首先篩選了拆分劑的用量,發現適當增加拆分劑的用量,可以提高收率和ee值,在0.6 eq.的酒石酸中,得到最高約88%的ee值。在溶劑的篩選中,我們發現極性溶劑比非極性溶劑效果更好,質子溶劑醇類溶劑能得到較高的ee值,而DMF,DMSO等偶極非質子溶劑中,可以取得中等的ee值,但收率較低。為了擴展拆分劑的應用范圍,我們進一步篩選了衍生化的酒石酸,蘋果酸,樟腦磺酸,焦谷氨酸等酸性拆分劑。發現仍然是廉價易得的酒石酸為最優拆分劑,因此,我們最終確定最終反應拆分條件為0.6 eq. L-酒石酸,20倍(v/m)甲醇作溶劑,能以37.3%的收率,一次拆分得到88%的ee值,然后經過兩次重結晶,最終以33%的收率,得到99%ee值的化合物1。

表1 熱力學拆分反應條件的篩選a

表2 動力學拆分反應條件的篩選a

動力學拆分和熱力學拆分的原理在于利用化合物1和2(R/S異構體)的物理化學性質的不同,其中動力學拆分是利用化合物1和2(R/S異構體)與酒石酸成鹽速度的差異(Scheme 1)。化合物1與酒石酸成鹽速度快,達到一定濃度后從溶液中以沉淀形式析出。而化合物2與酒石酸反應速度慢,隨著化合物1與酒石酸的快速反應,酒石酸濃度迅速降低,化合物2與酒石酸的反應速度進一步降低,最后由于酒石酸的量只有0.6 eq.,所以當酒石酸濃度逐漸降低至0時,絕大部分化合物2和少部分化合物1仍保留在溶液中,而大部分化合物1和極少部分化合物2的酒石酸鹽以沉淀形式析出,從而達到了分離化合物1和化合物2這一對非對應異構體的目的。而熱力學拆分,利用的是化合物1與化合物2的酒石酸鹽的溶解度不同,使用1 eq.的酒石酸,使化合物1與化合物2都與酒石酸成鹽,而利用兩者在溶劑中的溶解度不同,其中化合物1的鹽的溶解度高于化合物2的溶解度,因此大部分化合物2和少部分化合物1的酒石酸鹽以沉淀形式析出。從而分離了化合物1和化合物2。相對于傳統的熱力學拆分,動力學拆分的優勢在于拆分劑的用量小,反應成鹽時間短快,并且可以解決一些熱力學拆分不能解決的問題。在化合物1的制備中,這種優勢便集中地體現了出來。

Scheme 1

系統研究了西他沙星關鍵手性中間體5-芐基-7-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷 的熱力學以及動力學拆分,通過熱力學拆分得到了R-異構體(化合物2),并通過動力學拆分高效的得到了5-芐基-7-S-氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(化合物1)。