桑皮飲加味口服聯合經皮穴位電刺激治療陰虛火旺證糖尿病周圍神經病變的療效及對神經功能和氧化應激指標的影響*

路 亮，許 華，趙 璐

(1.鄭州市中醫院，河南 鄭州 450007； 2.河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450003)

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的三大慢性并發癥之一，具有起病緩慢、隱匿性強、發病率和致殘率高等特點。據文獻報道，新確診 2型糖尿病患者的 DPN 患病率為 10%～15%，糖尿病病程5年、10年、超過20年的DPN發病率分別為 30%、60%、90%,其患病率與糖尿病病程呈正相關[1]。該病臨床表現為肢體遠端對稱性麻木、攣急疼痛、四肢蟻走感、觸電樣感等感覺異常；若治療不及時，易出現皮膚潰爛、感染、足部壞疽等并發癥，嚴重者甚至需要截肢，給患者帶來極大痛苦。目前尚缺乏針對DPN的特效療法，西醫治療主要采用抗氧化劑、血管擴張劑、營養神經類等多種藥物聯合，雖能緩解臨床癥狀，但此類藥物價格昂貴，長期使用患者經濟負擔較重，且易引起不良反應和依賴性[2]。因此，積極探尋安全有效的多模式聯合治療方案成為臨床醫生亟待解決的問題。近年來，中醫藥在治療DPN方面取得了較好的進展，積累了許多寶貴的經驗。大量臨床研究證明，采用中藥湯劑、熏洗、針刺等方法治療DPN療效確切，可明顯減輕或緩解肢端疼痛、麻木等癥狀，提高神經傳導速度，改善神經傳導功能[3]。經皮穴位電刺激是將電極片貼于人體腧穴，通過電流刺激穴位產生類似針刺作用，激發患肢經氣，緩解疼痛，改善微循環，從而恢復肢體神經功能及感覺功能[4]。2019年7月—2021年7月，筆者采用桑皮飲加味口服聯合經皮穴位電刺激治療陰虛火旺證DPN 56例，觀察其臨床療效及對神經功能和氧化應激指標的影響，總結報道如下。

1 一般資料

選擇鄭州市中醫院和河南中醫藥大學第三附屬醫院收治的陰虛火旺證DPN患者112例，按就診順序分為治療組和對照組。治療組56例，其中男29例，女27例；年齡37.6～74.4歲，平均(54.72±7.16)歲；糖尿病病程7.8～24.2年，平均(12.54±3.17)年；DPN病程2.7～9.6年，平均(6.10±1.74)年。對照組56例，其中男31例，女25例；年齡37.2～74.1歲，平均(54.80±7.44)歲；糖尿病病程8.2～23.7年，平均(12.89±3.52)年；DPN病程2.6～9.4年，平均(6.04±1.82)年。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中DPN 的診斷標準。①既往有明確的糖尿病史。②周圍神經病變發生在糖尿病診斷當時或之后。③臨床癥狀為肢端對稱性攣急疼痛、麻木、蟻走感、踏棉墊感等感覺異常。④有臨床癥狀時，5種檢查項目(足踝反射、震動感覺、針刺痛覺、壓力感覺、溫度感覺) 中任意1種檢查結果異常即可確診為DPN；若無臨床癥狀，上述 5 種檢查中任意 2種檢查結果異常即可確診。

2.2 中醫辨證標準

按照《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016 年版)》[6]相關診斷標準，辨證為陰虛火旺證。主癥：肢體麻木、針刺樣或燒灼樣疼痛，口渴喜飲，心煩失眠。次癥：筋脈拘攣，腰膝酸軟，健忘心悸，多食易饑，溲赤便秘。舌脈：舌質紅，苔黃或苔少，脈細滑數。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者；②血糖控制良好，空腹血糖≤8.0 mmol/L,餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L者；③多倫多臨床評分系統(TCSS)評分>5分者；④本人或家屬知悉治療方案且自愿入組，并簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標準

①合并免疫功能障礙或代謝異常者；②合并糖尿病酮癥酸中毒及其他嚴重并發癥者；③其他因素導致的周圍神經損害者；④合并嚴重的心、腦、肝、腎疾病者。

4 治療方法

對照組給予甲鈷胺片(由亞寶藥業集團股份有限公司生產，產品批號1908012，0.5 mg/片),0.5 mg/次，3次/d，口服；硫辛酸注射液(由上海現代制藥股份有限公司生產，產品批號1900415，0.3 g/支)0.6 g，加入生理鹽水150 mL中，靜脈滴注，1次/d。

治療組在對照組治療基礎上加用桑皮飲加味口服聯合經皮穴位電刺激治療。①桑皮飲加味藥物組成：桑白皮20 g，葛根20 g，黃連10 g，黃芪35 g，柴胡15 g，地骨皮30 g，紅花10 g，丹參15 g，延胡索15 g，雞血藤20 g，天冬12 g，麥冬15 g，木通3 g，甘草片10 g。以上中藥均采用免煎中藥顆粒(由華潤三九醫藥股份有限公司生產)，1劑/d，以蔥白1寸煮水100 mL沖服，2次/d。②經皮穴位電刺激治療方法：囑患者取仰臥位，將HKTENS-T300型經皮神經電刺激治療儀(由上海聚慕醫療器械有限公司生產，產品批號S190409，渝械注準20182090143)的電極片分別貼于手三里、合谷、少海、外關、足三里、三陰交、陽陵泉、血海、太溪、承山、豐隆和阿是穴(每次交替選取6個穴位)，再用彈性綁帶固定，啟動電源鍵，調節電流輸出，從低強度電流逐漸增大至患者可耐受程度，以出現明顯的震顫感、有少許肌肉收縮但無痛苦感為宜，20～30 min/次，1次/d。

兩組均于連續治療8周后判定療效。

5 觀測指標及方法

①中醫證候積分：按照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]相關標準進行評分, 主癥按無、輕、中、重分別計0，2，4，6分，次癥按無、輕、中、重分別計0，1，2，3 分。②TCSS評分：該系統內容由神經癥狀、感覺功能及神經反射組成[8]，總分0～19分，分值越高表明病情越嚴重。③電流感覺閾值(CPT):采用美國感覺神經定量檢測儀分別測定在頻率5 Hz、250 Hz及2 000 Hz時的CPT值，測試區選擇雙側中指末端(正中神經)、小指末端(尺神經)、脛骨外側髁后方(腓腸神經)和第3趾近端足背(腓淺神經)，每個部位測試時間3～5 min，經NEUVAL軟件分析處理CPT值, 將左、右側對應神的CPT值求和取平均值。④血清鐵蛋白(SF)及氧化應激指標：采用化學發光法檢測SF水平,采用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛 (MDA)水平，采用酶聯免疫吸附法檢測還原型谷胱甘肽(GSH)水平，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平。

6 療效判定標準

按照《消渴病痹證(糖尿病周圍神經病變)中醫診療方案(2017年版)》[9]的療效判定標準。顯效：肢端攣急疼痛、蟻走感、麻木等感覺異常癥狀基本消失或明顯改善，深淺感覺基本恢復，CPT值恢復正常或明顯改善，中醫證候積分減少率>70%，TCSS評分下降>5 分。有效：上述臨床癥狀及體征有一定好轉，深淺感覺較為敏感，CPT值較治療前有所改善，中醫癥狀積分減少率為30%～70%,TCSS評分下降3～5分。無效：未達到上述標準，甚至出現病情加重。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.60，P<0.01，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組陰虛火旺證糖尿病周圍神經病變患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后TCSS評分對比

治療后，兩組神經癥狀、神經反射、感覺功能評分和TCSS總分均明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組陰虛火旺證糖尿病周圍神經病變患者治療前后TCSS評分對比 分，

8.3 兩組治療后各神經測試區不同頻率時間段CPT對比

在頻率5 Hz、250 Hz、2 000 Hz時分別與對照組對比，治療組正中神經、尺神經、腓淺神經、腓腸神經的CPT均明顯減少，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組陰虛火旺證糖尿病周圍神經病變患者治療后各神經測試區不同頻率時間段CPT對比

8.4 兩組治療前后血清SF水平和氧化應激指標對比

治療后，兩組SF、MDA水平均明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)；兩組SOD、GSH水平均明顯升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組陰虛火旺證糖尿病周圍神經病變患者治療前后血清SF水平和氧化應激指標對比

9 討 論

DPN屬中醫學“消渴病痹證”范疇，病位在肢體、脈絡，與肝、脾等密切相關；以麻、涼、痛、痿為主要臨床特點[10]；病機為消渴日久，正氣漸衰，氣陰虧虛，陰虛不能制陽，虛火內生，虛火內擾臟腑，陰精虧損則虛火亢盛，正氣虛弱則氣血運行不暢、溫煦無力，肢端失于濡養則麻木，血氣瘀滯，脈絡不通則痛[11]。本研究所用桑皮飲加味方中桑白皮清熱瀉火，利水消腫；葛根解表退熱，生津止渴；黃連、柴胡清熱瀉火，除煩解郁；黃芪健脾益氣，生津養血；地骨皮清肺降火，生津止渴；紅花、丹參、延胡索活血祛瘀，行氣止痛；雞血藤活血補血，舒筋活絡；天冬、麥冬潤肺生津，養陰斂陽；木通清心除煩，通利血脈；甘草調和諸藥。諸藥合用，共奏清熱降火、活血祛瘀、通絡止痛、益氣養陰生津之效[12]。

本研究根據國內外文獻在糖尿病周圍神經病變的取穴規律及腧穴解剖位置，選取位于正中神經、尺神經、脛神經、腓神經的近端或神經行走部位且便于貼片的穴位[13]，在中藥內服的同時給予經皮穴位電刺激治療。諸穴中，手三里具有疏經通絡、消腫止痛的作用；外關為八脈交會穴，具有祛火通絡、通經活絡的作用，其穴下有正中神經經過；足三里和三陰交健脾和胃，補肝血，益腎精，濡養宗筋，疏通下肢經絡，促進氣血暢通，其穴下淺層有腓腸外側皮神經，深層有脛神經走行；陽陵泉為八會穴之筋會，可激發經氣，舒筋活絡，其穴下為腓神經近端所在；豐隆可調理脾胃氣機，補血養血，其穴下為腓淺神經的近端[14]。以特定的低頻脈沖電流對上述穴位進行持續刺激，可激發和調整經絡之氣，改善局部血液循環和微循環，提高局部皮膚的痛閾水平及神經肌肉的興奮性，促進各種深淺感覺及運動功能的修復，改善感覺和運動神經傳導功能[15]。

本次研究結果顯示：治療組的有效率明顯高于對照組(P<0.01)，且治療后的神經癥狀、神經反射、感覺功能評分及TCSS總分均較對照組明顯降低(P<0.01)，提示在西藥基礎上聯合中藥內服和穴位電刺激，多種療法相結合可發揮協同增效的作用，進而提高整體治療效果。臨床上也有不少多種療法結合治療DPN的相關報道，如：謝春華等[16]采用黃芪桂枝五物湯加減膠囊聯合運動療法治療DPN，臨床療效較好，有效率為88.33%，且能夠明顯提高感覺和運動神經傳導速度，減少炎癥因子IL-6、hs-CRP、TNF-α的分泌。

DPN的發病機制目前尚未完全明確,大多數學者認為其與高血糖、神經營養障礙、脂代謝紊亂及氧化應激等多種因素有關。DPN患者若長期處于高血糖狀態，可激活蛋白質非酶糖化、抗氧化酶糖基化等其他糖基化代謝, 促使大量的氧自由基和氮自由基產生，使機體抗氧化能力削弱，進而引起氧化應激反應，導致血管內皮細胞和神經元受損；氧化應激反應還可通過損傷胰島β細胞加重胰島素抵抗，促進糖尿病進展[17]。現代研究[18]證實，氧自由基、氧化應激和鐵蛋白是DPN發生和發展的關鍵，故改善機體氧化應激狀況頗為重要。MDA系脂質過氧化的產物，可反映機體受到自由基攻擊的強度，也能間接反映脂質過氧化的嚴重程度及細胞受損情況。SOD是抗氧化金屬酶,具有清除氧自由基的作用,能維持氧化和抗氧化系統平衡,反映機體抗氧化能力。GSH是抗氧化防御系統的主要成分，可保障機體正常免疫功能,維持細胞正常代謝[19]。SF為脂質過氧化物反應促進劑,可啟動和催化氧化應激反應。醫學研究發現,SF表達水平與MDA含量呈正相關,與血清SOD和GSH含量呈負相關[20]。本次研究結果顯示，治療組治療后的血清SF和MDA水平均明顯降低(P<0.01),血清SOD和GSH水平均明顯升高(P<0.01)，且改善程度優于對照組(P<0.01)，提示治療組可激活抗氧化酶活性，改善氧化與抗氧化之間的動態失衡,增強機體抗氧化能力，改善氧化應激狀態，從而更有利于緩解病情、改善預后。

DPN從病理上分為大纖維神經病變、小纖維神經病變及混合性周圍神經病變。CPT測定是近年來臨床用于評估DPN的新方法，當神經束中超過90%的感覺神經纖維時可用CPT進行評估，特別是針對小纖維神經病變早期損害具有獨特優勢[21]。CPT檢測儀可在一次檢測程序中選擇性測定不同類型的感覺神經纖維亞型(頻率2 000 Hz時粗有髓鞘、250 Hz時細有髓鞘、5 Hz時無髓神經纖維)的傳導和功能[22]。朱明瑛等[23]研究指出，采用CPT測定可準確分析患者周圍神經系統病變位置，判斷病情發展情況。韋映梅等[24]研究報道，通過CPT指標評估可有效反映DPN患者各種神經閾值程度及周圍神經損傷程度。秦瑞君等[25]研究報道，邵氏針灸組穴聯合西藥治療DPN能有效緩解患者的臨床癥狀，通過CPT值指標評估可有效反映DPN患者的周圍神經損傷程度。本次研究結果顯示，治療組在頻率5 Hz、250 Hz、2 000 Hz時正中神經、尺神經、腓腸神經和腓淺神經的CPT值低于對照組(P<0.01)，提示治療組可通過控制血糖加速肢端微循環運行，減輕體內氧化應激反應，促進抗氧化物質再生，改善受損神經功能，促進損傷神經纖維的修復，進而有效減輕感覺神經亞群的損傷。

綜上所述，桑皮飲加味口服聯合經皮穴位電刺激治療DPN效果確切，可有效改善患者臨床癥狀，減少氧化應激反應，提高機體抗氧化能力, 減輕感覺神經亞群損傷，值得臨床進一步研究探討。