基于“脾主升清”理論探討腸道菌群對糖尿病胃輕癱的影響及機制*

馬欣欣,萬生芳,何蘊良,郭 倩,舒 暢,楊雅麗,李亞玲

(甘肅中醫藥大學，甘肅 蘭州 730000)

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，遷延不愈可引起多種并發癥，糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是其消化道慢性并發癥之一。隨著全球糖尿病患病率的持續上升，DGP也日益受到關注。DGP的發病機制目前尚無統一定論，但隨著微生物研究的廣泛興起，人們逐漸把目光轉移至人體最大的儲菌庫胃腸道。研究發現，DGP人群及動物模型均存在腸道菌群失調，腸道菌群改變介導的糖脂代謝異常、低度炎癥反應、腸屏障受損、胃腸激素紊亂等是引起DGP的重要危險因素[1-2]。中醫藥在防治糖尿病等代謝性疾病中存在一定優勢，采用中醫藥療法治療DGP越來越受到研究者的重視。中醫學“脾主升清”理論深刻揭示了脾胃在營養物質轉輸過程中的核心作用。DGP以脾氣虛弱為本，采用健脾升清法對其治療常能取得良好效果[3]。研究表明，脾主升清的本質即能量代謝，與腸道菌群參與物質消化吸收的功能相似[4]。因此，筆者就“脾主升清”理論與腸道菌群相聯系，并從腸道菌群角度剖析脾主升清理論與DGP的相關性，為豐富脾本質研究及臨床防治DGP提供一定的理論依據。

1 腸道菌群平衡是脾升清功能正常的重要保障

“脾主升清”理論萌芽于《黃帝內經》。《素問·陰陽應象大論篇》曰：“清陽上天，濁陰歸地，是故天地之動靜，神明為之綱紀，故能以生長收藏，終而復始。”指出清陽升、濁陰降是天地萬物生長收藏的重要前提。脾主升清意為脾能將水谷精微等營養物質上輸心肺、頭目，通過心肺的作用化生氣血以營養全身，強調了脾氣的運行是以上行為主，包括升輸精微與升舉內臟兩部分，其中升輸精微是脾運化功能的具體體現。運化是脾功能的核心，包括運化水谷與運化水液。脾主運是脾主化的前提與基礎，前者重在強調消化飲食、吸收水谷精微的功能，后者則重在突出將吸收后的水谷精微轉輸、布散至全身的過程。脾主升清的功能更對應于脾主化，如《素問·經脈別論篇》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，描述了所飲所食之物經胃之受納腐熟、脾之運化升清轉輸至全身的生理過程。脾氣健運則升清功能正常，水谷精微才可化生氣血以充養全身；反之，脾不升清則影響機體消化吸收功能，小腸不得承受化物與泌別清濁使清陽當升不升、濁陰當降不降，導致腸道內環境紊亂引起菌群失調，表現為厭食、腹瀉、納呆等脾虛癥狀，或兼濁陰不降所致的“痞、滿、燥、實、堅”等病癥表現[5]。

腸道菌群是人體消化系統中的微生物總稱，其包含細菌種類500～1 000種，數量多至1014個，在正常情況下具有消化吸收、免疫保護、合成營養物質等重要生理功能[6]；而宿主則為腸道菌群提供一定的生存條件。菌群-宿主-環境三者間相互依賴、相互制約。近二十年來，關于腸道菌群與人類健康的報道相繼出現，逐漸揭示了腸道菌群失調與諸多疾病的關系。

創新推動中醫藥現代化是中醫藥事業走向國際的必經之路，繼1995年蔡子微等[7]提出中醫學與微生態在原理上具有統一性后，關于微生態學與中醫學本質的研究廣泛展開，其中以占據人體微生物總數最多的腸道微生物的研究最為廣泛。有研究表明，腸道菌群紊亂可能是脾虛證的生物學基礎[8]。鄭昊龍等[9]對脾虛模型大鼠腸道菌群分布及時效性進行了研究，結果表明，脾虛條件可影響腸道菌群物種豐富度及物種數量，導致腸道益生菌數量減少、菌群豐度下降。由此可見，脾胃與腸道菌群關系最為直接，脾升清功能的正常是維持腸道菌群穩定的重要條件。

2 脾不升清是DGP的關鍵病機

古今醫家對脾的重要性多有論述，如黃元御所言“脾胃者,精神氣血之中皇”，張景岳所言“脾屬土，土為萬物之本，故運行水谷，化津液以灌溉于肝心肺腎之四臟者也”。可見脾與各臟腑及人體生命活動息息相關。糖、脂肪、蛋白質等皆屬于精微物質范疇，其正常布散有賴于脾的升清功能。脾氣虛致升清障礙，影響機體消化吸收，則血糖、膏脂等轉運受阻，長期蓄積于內而引發糖尿病。

中醫古典醫籍內并無DGP病名，但在《內經》中有“消癉”和“發滿”等病名論述。明代醫家孫一奎最早提出“不能食者必傳中滿鼓脹”，是對糖尿病發展成為胃輕癱的最早認識[10]。西醫學診斷DGP標準之一為繼發于1型糖尿病6年或2型糖尿病4年以上出現的腹滿、嘔吐、上腹不適等胃輕癱癥狀[11]，可見DGP并發于糖尿病病史較長的患者。中醫學認為“久病必虛”，因此DGP的基本病機應為消渴日久，耗傷脾胃之氣，脾氣虛升清無力。如《脾胃論》曰：“嘔吐噦皆屬脾胃虛弱。”黃元御言：“中氣虛損，陰旺濕滋，堙郁不運，則脾不上升而清氣常陷，胃不下降而濁氣常逆，自然之理也。”現代醫家對于DGP的中醫辨證分型雖多有不同，但以脾氣虛弱為本已達成共識，治療用藥以健脾益氣類中藥使用頻次最高[12]。大量實驗研究表明，DGP的基本病理特征是胃排空延遲、胃腸動力減弱，其機制與中醫學所表述的脾不升清致痰飲、瘀血等病理產物蓄積于內、阻礙氣機導致脈道不利非常相似，如《素問·太陰陽明論篇》載：“四肢皆稟氣于胃而不得至經，必因于脾，乃得稟也。今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日已衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉。”

因此，脾的升清功能不足是機體運行功能癱瘓的主要因素，貫穿于DGP發生發展全過程。研究表明，運用紅芪、山藥、白術等中藥均能達到益氣健脾升清之功效，促進胃腸動力，提高小腸推進率，加快胃排空，從而緩解DGP癥狀[13-14]。

3 腸道菌群影響DGP的相關機制

腸道菌群紊亂是糖尿病的病因之一。Larsen等[15]首次證明了糖尿病患者和正常人的腸道菌群存在顯著差異。與正常人相比，糖尿病患者的腸道微生物中雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌和厚壁菌的數量明顯減少，擬桿菌和β-變形桿菌等有害菌數量顯著增加，擬桿菌門/厚壁菌門和厚壁菌/梭狀芽孢桿菌比值與血糖水平呈正相關。而DGP繼發于糖尿病，較糖尿病患者存在更為嚴重的腸道菌群失調，表現為有害菌腸桿菌的升高，有益菌擬桿菌、雙歧桿菌及乳酸桿菌水平的降低[16]。腸道菌群的改變是引起胃腸運動障礙的誘因之一[17]，而胃腸動力減弱是DGP的顯著特征。炎癥因子、血糖、胃腸激素等與胃腸動力具有相關性，參與DGP發生發展的同時均可導致腸道菌群失調；腸道菌群亦可通過減輕糖脂代謝紊亂與炎癥反應、保護腸黏膜屏障、維持胃腸激素水平穩定以提升胃腸動力。因此，糾正腸道菌群紊亂是治療DGP的新途徑。

3.1 調節糖脂代謝

糖脂代謝紊亂伴隨DGP發生發展全過程。研究表明高血糖可通過降低胃動力以延遲胃排空，與正常血糖(5～8 mmol/L)相比，高血糖(血糖≥10 mmol/L)降低了健康人的胃竇運動[18]。研究表明，普雷沃菌屬及擬桿菌屬可以通過產生短鏈脂肪酸(short chain fatty acids, SCFA)影響和脂代謝[19]。SCFA中乙酸鹽和丁酸鹽的產生減少，降低了與G蛋白偶聯受體41(GPR41)、G蛋白偶聯受體43(GPR43)的結合利用率，促進胰島素、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和酪酪肽(PYY)的分泌，從而調節血脂能量代謝，降低外周血糖含量[20]。由此可見，糖脂水平趨于正常是減輕DGP原發病、提高胃腸動力的重要保障。

3.2 降低炎癥水平

低水平的炎癥狀態是糖尿病的特征之一。腸道菌群紊亂導致革蘭氏陰性菌數量增多，引發炎癥過程，釋放白細胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子[21]。炎癥與胃腸動力密切相關，炎癥因子水平升高可引起腸黏膜屏障受損，通過分子通道誘發腸黏膜炎癥反應，促進高凝狀態，加重微循環障礙,延緩胃排空[22]。腸道中某些特定的微生物及其代謝產物具有較好的抗炎療效，如被譽為“新型抗癌明星細菌”的嗜黏蛋白艾克曼氏菌與肥胖、糖尿病呈負相關[23]，其豐度的增加改善了代謝功能和內毒素血癥。丁酸是腸道菌群代謝產物SCFA的主要成分之一，可通過抑制核轉錄因子κB(NF-κB)信號通路發揮抗炎作用[24]，而厚壁菌是丁酸的主要貢獻者[25]。因此，增加抗炎細菌的數量可降低炎癥水平、提升胃腸動力。

3.3 保護腸道屏障

腸道菌群紊亂可損傷腸黏膜屏障，2型糖尿病伴有腸道屏障破壞[26]。腸黏膜屏障超微結構觀察及緊密連接相關蛋白表達水平檢測能較好反映糖尿病大鼠腸黏膜屏障損傷程度。有研究表明，糖尿病大鼠回腸和結腸組織中緊密連接蛋白-1(ZO-1)、閉合蛋白Occludin的表達水平均發生不同程度的下調[27]，而腸道菌群的代謝產物SCFA對腸道的機械屏障、化學屏障、免疫屏障、生物屏障均具有重要作用。SCFA能促進腸上皮細胞的增殖和分化，減少細胞凋亡，增加腸上皮ZO-1和閉合蛋白的表達，抑制腸通透性；還能通過增加具有廣譜抗菌活性的抗菌肽分泌量以提高腸黏膜免疫[28-29]。因為菌群新陳代謝所必需的酶在一定的pH值內才具有生物活性，所以腸道內環境酸堿度是影響菌群定植的關鍵，而SCFA能通過降低腸道pH值為有益菌提供適宜生長環境，同時抑制病原菌定植[30]。綜上所述，通過調節腸道菌群以保護腸道屏障、防止大量有害菌進入血液循環引起代謝功能紊亂是DGP的干預手段之一。

3.4 調節胃腸激素

DGP患者由于糖尿病引起神經病變，導致消化道節律性蠕動緩慢，胃腸道激素分泌異常，使得致病菌在胃腸道內的清除速度明顯下降，進而引發胃腸功能紊亂。胃饑餓素是促生長激素分泌受體的內源性配體，表達于整個胃腸道，已顯示其能調節能量穩態并對胃腸動力發揮促進作用[31]。無菌小鼠的血漿饑餓素水平低于常規小鼠，微生物群可能通過產生活性氧(ROS)介導胃饑餓素的表達[32]。血清胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)因其通過增加葡萄糖依賴性胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌來降低餐后血糖的作用而被廣泛認可[33]。研究[34]表明，厚壁菌和擬桿菌可能通過調節GLP-1的分泌來改善高脂飲食條件下的胰島素抵抗。因此，腸道菌群對DGP的影響可能與胃腸激素水平有關。

4 小 結

基于國內外研究，課題組認為脾升清功能正常是維持腸道菌群穩定的先決條件，而腸道菌群平衡是脾升清功能正常發揮的重要保障。脾氣虛不能升清引起的腸道菌群紊亂，可進一步通過擾亂糖脂代謝及胃腸激素水平、加重炎癥反應、破壞腸道屏障等途徑引發DGP。因此，有望通過調節腸道菌群以提升胃腸動力、調節糖脂代謝及胃腸激素紊亂、減輕炎癥反應、保護腸屏障等干預DGP的發生發展。基于此，本課題組將對腸道菌群于DGP的影響進一步深入研究，以期為DGP的防治提供實驗及理論依據。