苔蘚方聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療口腔扁平苔蘚的療效及對免疫功能、炎癥因子的影響*

鄭首慧

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是臨床常見的口腔黏膜慢性炎癥性疾病，病因不明確，發(fā)病率為0.11%～4.0%，多發(fā)于中年女性[1]。該病臨床表現(xiàn)為口腔黏膜疼痛、粗糙不適等癥狀，并發(fā)感染者可見水泡或者黏膜充血、糜爛，病損區(qū)比較敏感，遇辛辣、冷熱等刺激時可出現(xiàn)灼痛感，嚴重影響患者的進食及生活[2]。目前，臨床治療多采用免疫抑制劑、免疫增強劑、抗角化藥物、抗感染等藥物，雖可緩解一定癥狀，減少些許痛苦，但極易復(fù)發(fā)，療效不被患者認可[3-4]。中醫(yī)學(xué)并無OLP的病名記載，根據(jù)OLP的臨床表現(xiàn)，可歸屬中醫(yī)學(xué)“口蘚”“口糜”“口疳”范疇。很多中醫(yī)工作者通過中醫(yī)療法治療OLP，獲得良好療效，且復(fù)發(fā)率低。2018年1月—2019年1月，筆者觀察苔蘚方聯(lián)合硫酸羥氯喹片治療口腔扁平苔蘚的臨床療效及對免疫功能、炎癥因子的影響，總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選取河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院收治的OLP患者94例，采用隨機數(shù)字表法隨機分組為治療組和對照組。對照組47例，男21例，女26例；年齡23～64歲，平均(38.71±9.54)歲；病程3個月～14年，平均(5.94±2.57)年；OLP類型為糜爛型36例，非糜爛型11例。治療組47例，男19例，女38例；年齡21～67歲，平均(39.61±10.18)歲；病程3個月～12年，平均(5.72±2.13)年；OLP類型為糜爛型34例，非糜爛型13例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《口腔扁平苔蘚診療指南(試行)》[5]中OLP診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)為口腔損害好發(fā)于頰、舌、牙齦等部位，一般對稱分布，呈白色或灰白色的丘疹、網(wǎng)狀、環(huán)狀等各類型，其間可伴充血、糜爛、水皰等病損。可同時或分別在皮膚、指(趾)甲等部位出現(xiàn)損害，皮膚損害為紫紅色多角形扁平丘疹，指(趾)甲損害多見于拇指(趾)，甲板萎縮變薄，無光澤，嚴重者有溝裂形成。一般根據(jù)病史及典型的口腔黏膜白色損害即可診斷，典型的皮膚或指(趾)甲損害可作為診斷依據(jù)之一，經(jīng)組織活檢及輔助的免疫病理等實驗室檢查后進行確診。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)耳鼻咽喉口腔科學(xué)》[6]中OLP辨證屬脾胃濕熱證。癥見：患者兩頰、牙齦或唇舌見白色角化斑紋，周圍充血，紅斑水腫，間有不規(guī)則的淺表糜爛面，局部疼痛，納呆食少，胃脘嘈雜，胸脅脹悶，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡18～70歲；③對本研究知情同意者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①由藥物或銀汞合金填充物引起的苔蘚樣反應(yīng)者；②合并其他口腔黏膜疾病者；③合并惡性腫瘤、嚴重牙周及唾液腺疾病、嚴重全身感染性疾病、免疫性疾病者；④存在消化性潰瘍和肝、腎功能障礙者；⑤近1個月內(nèi)使用抗生素、近3個月內(nèi)使用激素及免疫抑制劑治療者；⑥對本研究所用藥物過敏者；⑦病程<1個月者；⑧妊娠期或哺乳期女性。

4 治療方法

兩組均清潔口腔，去除口腔內(nèi)局部刺激因素(牙結(jié)石、殘根、殘冠等)，禁食辛辣刺激食物等。對照組給予硫酸羥氯喹片(由上海上藥中西制藥有限公司生產(chǎn)，產(chǎn)品批號 00112017081，0.1 g/片)，0.2 g/次，2次/d，口服。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上采用益氣化瘀祛濕法，給予王守儒教授經(jīng)驗方苔蘚方治療，藥物組成：黃芪、太子參、茯苓各30 g，焦白術(shù)20 g，當(dāng)歸15 g，赤芍、牡丹皮、苦參、白鮮皮、蛇床子、茵陳、雞內(nèi)金、焦山楂、焦神曲、焦麥芽各10 g，甘草片6 g。加減：若口苦者，加黃連10 g；咽痛者，加菊花10 g。水煎，200 mL/次，早晚溫服。

兩組均連續(xù)治療1個月后判定療效。

5 觀測指標(biāo)

①中醫(yī)證候積分。選取《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中OLP患者存在的口內(nèi)疼痛、口舌干燥、胃脘嘈雜、便干便秘、納呆食少5個中醫(yī)證候，治療前后均根據(jù)患者癥狀有無及其輕、中、重按0～3分計分，分數(shù)越高表明嚴重程度越重。②免疫功能。治療前后采集患者血液，以免疫擴散法檢測免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平，以流式細胞儀檢測T細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，計算CD4+/CD8+。③炎癥指標(biāo)。治療前后采集患者血液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者白細胞介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、γ干擾素(IFN-γ)水平。④復(fù)發(fā)率。治療后隨訪3個月，記錄癥狀復(fù)發(fā)患者，計算復(fù)發(fā)率。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《口腔扁平苔蘚(萎縮型、糜爛型)療效評價標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[8]相關(guān)內(nèi)容，根據(jù)患者治療前后癥狀體征變化進行療效判定。顯效：口腔充血、糜爛癥狀消失，無白色條紋或表現(xiàn)輕微，疼痛完全消失。有效：口腔充血、糜爛面積縮小，白色條紋減少，疼痛癥狀減輕。無效：上述癥狀未改善或癥狀、體征加重。

7 統(tǒng)計學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經(jīng)χ2檢驗，χ2=4.37，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組OLP患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的中醫(yī)證候積分均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組治療后對比，治療組中醫(yī)證候積分下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組OLP患者治療前后中醫(yī)證候積分對比 分，

8.3 兩組治療前后免疫功能對比

與同組治療前對比，兩組治療后的IgG、IgM、CD3+、CD8+均下降，CD4+、CD4+/CD8+均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IgA升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與對照組治療后對比，治療組各項指標(biāo)變化明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組OLP患者治療前后免疫功能對比

8.4 兩組治療前后炎癥指標(biāo)對比

與同組治療前對比，兩組治療后的炎癥指標(biāo)均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組治療后對比，治療組下降明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組OLP患者治療前后炎癥指標(biāo)對比

8.5 兩組復(fù)發(fā)率對比

隨訪3個月，治療組復(fù)發(fā)1例，復(fù)發(fā)率為2.13%(1/47)；對照組復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為12.76%(6/47)。兩組對比，經(jīng)χ2檢驗，χ2=3.86，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

9 討 論

口腔扁平苔蘚可發(fā)生于口腔黏膜的任何部位，發(fā)病部位存在網(wǎng)狀白色紋路、充血糜爛，或丘疹、水皰等，嚴重影響患者進食及日常生活[9]。世界衛(wèi)生組織將其列為癌前狀態(tài)范疇，存在0.14%～3.17%的癌變概率，故該病的診斷與治療備受關(guān)注[10]。目前，該病的病因不明，認為與精神因素、免疫因素、內(nèi)分泌因素、微循環(huán)障礙等相關(guān)，典型病理表現(xiàn)為上皮固有層有以T細胞為主的大量淋巴細胞呈密集帶狀浸潤，由此深入研究，發(fā)現(xiàn)細胞免疫異常與炎癥在OLP發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，Th1和Th2細胞均參與了OLP的局部免疫反應(yīng)[11-12]。目前，OLP的臨床治療主要采取對癥支持治療以緩解患者疼痛癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)，療效欠佳，不被患者認可[13]。近年來，很多中醫(yī)工作者采用中醫(yī)療法治療OLP，調(diào)理患者體內(nèi)環(huán)境，使之達到“陰平陽秘”的平衡狀態(tài)，扶正祛邪，獲得良好療效。梅君等[14]采用中醫(yī)療法治療OLP療效顯著，可有效緩解患者癥狀，改善患者生活質(zhì)量，且復(fù)發(fā)率低。

名老中醫(yī)王守儒教授在診治口腔黏膜病方面具有豐富的臨證經(jīng)驗，認為口腔黏膜病發(fā)生的根本在于脾胃，因脾胃經(jīng)絡(luò)的循行均在“口”；且脾為后天之本，氣血生化之源，臟腑陰陽失調(diào)太過會發(fā)生實證、熱證，不及會發(fā)生虛證、寒證。王教授指出，OLP為本虛標(biāo)實證，脾胃之氣不足為其本，濕熱與血瘀為其標(biāo)，標(biāo)本互相影響，可歸納為虛、瘀、濕、熱4個方面；提出該病病位雖在口，但與心、脾、腎關(guān)系密切，脾氣不足是發(fā)展的基本病機。脾胃之氣不足，氣血失去運化，生化乏源，上不能升清以濡養(yǎng)口腔黏膜，可見口腔黏膜干燥、苔蘚樣變、胃脘嘈雜，下不能降濁以瀉熱于二便，可見便干便秘、納呆食少。氣虛則不能行血，氣滯血瘀，阻滯經(jīng)絡(luò)，血不養(yǎng)絡(luò)，則見口腔黏膜粗糙、白色網(wǎng)紋等；脾虛不能運化水濕，陰津虧虛，水濕內(nèi)停，凝聚為痰，郁而發(fā)熱，虛火上炎，與熱邪相互搏結(jié)，濕熱上蒸于口腔，則見黏膜糜爛、潰瘍等。脾虛、血瘀、濕熱上蒸是該病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，治宜健脾祛濕[15-16]。

根據(jù)OLP的病因病機，王守儒教授從整體出發(fā)，由臟腑而及衛(wèi)氣營血，提出益氣化瘀祛濕法治療OLP，創(chuàng)經(jīng)驗方苔蘚方。筆者根據(jù)臨床實際，采用中西醫(yī)結(jié)合治療OLP，急則治標(biāo)，病勢緩和后可停用西藥，僅服用中藥進一步提高療效，防止復(fù)發(fā)。苔蘚方方中太子參補氣生津，為補氣藥中清補之品；當(dāng)歸補血行血，為血中之氣藥。以上共為君藥，共奏益氣養(yǎng)血，活血化瘀之效。黃芪補氣升陽，益衛(wèi)固表；茯苓健脾養(yǎng)心，利水滲濕；赤芍清熱涼血，散瘀止痛，涼血祛瘀；苦參、白鮮皮、蛇床子、茵陳清熱燥濕，祛風(fēng)通痹，利尿，使?jié)駸釓男”愠觥Ｒ陨瞎矠槌妓帲芍幰鏆饣钛鍩犰顫瘛Ｄ档てで鍩釠鲅鲋雇矗唤拱仔g(shù)補氣健脾，燥濕利水。以上共為佐藥，可助臣藥清熱祛濕，涼血活血。雞內(nèi)金、焦三仙消食和胃，甘草片調(diào)和諸藥，共為使藥。全方共奏益氣健脾、活血化瘀、清熱祛濕之效，滋補而不膩胃，化瘀而不傷氣，燥濕而不傷津，補脾胃之氣虛，行脾胃之濕熱，使瘀血得下，標(biāo)本兼顧，相得益彰。臨證運用之時應(yīng)隨癥加減，據(jù)病情變化而化裁，不必拘泥于原方配伍，但總的治則不變。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，苔蘚方中大部分藥物存在有效活性成分，能夠緩解患者病痛，改善血液循環(huán)，調(diào)節(jié)機體免疫功能，促進上皮細胞修復(fù)，減輕口腔黏膜的炎性水腫，促進糜爛面愈合，減輕上皮角化，促進白色斑紋消失，且療效確切[17-19]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效顯著高于對照組、中醫(yī)證候積分降低優(yōu)于對照組、復(fù)發(fā)率更低，表明從益氣化瘀祛濕法論治OLP療效顯著，可緩解患者癥狀，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，T細胞介導(dǎo)的免疫功能與該病發(fā)病機制密切相關(guān)，T淋巴細胞在其中發(fā)揮著重要作用，患者體液免疫過程也受到一定影響[20]。T細胞介導(dǎo)可分化為Th1、Th2兩個細胞亞群，Th1、Th2細胞可進一步分泌各種細胞因子完成各種免疫應(yīng)答，其中包括IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ等炎癥因子[21]。綜上所述，苔蘚方治療OLP有利于調(diào)節(jié)患者免疫功能，改善患者炎癥狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，降低復(fù)發(fā)率。