柴鉤湯顆粒聯(lián)合西藥和通督調(diào)神手法治療肝郁脾虛證兒童抽動障礙的療效及對YGTSS評分、IL-6、TNF-α的影響*

張景陽，陳新旺

(1.新密市婦幼保健院，河南 新密 452370； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046)

兒童抽動障礙(tic disorders，TD)是兒科常見病、多發(fā)病，多發(fā)于2～14歲[1]，臨床表現(xiàn)以頭頸部、軀干、肢體的運(yùn)動性抽動和(或)喉部發(fā)聲性抽動為主的慢性神經(jīng)精神性疾病，可分為多發(fā)性抽動癥(tourette syndrome，TS)、慢性抽動障礙(chronic tic disorder，CTD)和短暫性抽動障礙(transient tic disorde，TTD)3種類型[2]。該疾病病因不明，臨床表現(xiàn)多樣，病情反復(fù)，嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)、生活和社會交往，危害患兒的身心健康。現(xiàn)階段對于該疾病西醫(yī)多采用西藥口服等治療，但長期用藥帶來的毒副作用日益彰顯，嚴(yán)重影響患兒的康復(fù)進(jìn)程。中醫(yī)學(xué)采用整體論治，具有療效顯著、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。2021年1月—2021年10月，筆者觀察柴鉤湯顆粒聯(lián)合西藥和通督調(diào)神手法治療肝郁脾虛證兒童抽動障礙的臨床療效及對耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評分、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的影響，總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選取新密市婦幼保健院就診的肝郁脾虛證兒童抽動障礙患兒94例，按照1∶1的方法分為治療組和對照組，每組47例，其中治療組因不能長期服用中藥脫失2例，對照組因不能按時(shí)隨訪脫失1例，故最終完成試驗(yàn)患兒治療組45例，對照組46例。治療組男25例，女20例；年齡平均(7.57±2.46)歲；病程平均(14.50±13.75)月；構(gòu)成類型為TS 12例，CTD15例，TTD 18例。治療組男24例，女22例；平均年齡(7.60±2.51)歲；平均病程(14.71±13.96)月；構(gòu)成類型為TS 11例，CTD 16例，TTD 19例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》[3]和《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]，結(jié)合《實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合兒科臨床診療》[5]相關(guān)內(nèi)容制定。

2.1.1 TS診斷標(biāo)準(zhǔn)

①18歲以前發(fā)病，集中在2～14歲；②多組肌肉具有不自主、重復(fù)的、無目的、快速的抽動；③多種肌肉抽動和(或)多種發(fā)聲抽動可同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)存在；④可自我意志克制抽動癥狀，時(shí)間約數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)；⑤在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)癥狀的強(qiáng)度會有變化；⑥抽動每日多次，病程>1年，且在同年中癥狀緩解總時(shí)間不超過2個(gè)月；⑦排除癲癇肌陣攣發(fā)作、小舞蹈癥、藥源性不自主運(yùn)動、肝豆?fàn)詈俗冃约捌渌F體外系病變導(dǎo)致的抽動。

2.1.2 CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)

①有反復(fù)、不自主、快速、無目的肌肉抽動，且不超過3組肌肉同時(shí)抽動；②運(yùn)動性抽動和發(fā)聲性抽動分離，兩者不同時(shí)出現(xiàn)；③抽動的強(qiáng)度在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)基本保持不變；④可自我意志克制抽動癥狀，時(shí)間約數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)；⑤病期大于1年；⑥18歲以前起病；⑦除外慢性錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)病變、肌陣攣、面肌痙攣和精神性疾病等。

2.1.3 TTD 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①18歲以前起病；②常表現(xiàn)為簡單運(yùn)動抽動；③抽動能受意志克制數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)；④病程<1年；⑤排除藥物或其他錐體外系神經(jīng)疾病(如病毒后腦炎)所引起肌肉痙攣。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中醫(yī)兒科學(xué)》[6]《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[7]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]中抽動障礙辨證屬肝郁脾虛證。主癥：搖頭擠眼、聳肩甩手等運(yùn)動抽動表現(xiàn)，和(或)干咳、清嗓、怪聲等發(fā)聲性抽動表現(xiàn)。次癥：急躁易怒，脾氣乖戾，納呆食少，大便溏稀，脅脹口苦，眠差健忘。舌脈：舌淡紅，苔白或膩；脈弦細(xì)或弦滑。主癥具備加次癥至少1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡2～14歲者；③經(jīng)患兒監(jiān)護(hù)人知情同意，并自愿簽署知情同意書配合研究者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①對中藥顆粒過敏者；②不能按時(shí)服用藥物和隨訪者；③抽動障礙由風(fēng)濕性舞蹈病、感染后腦炎等引起者；④YGTSS評分<15分者；⑤近期參加其他類似研究者。

4 治療方法

兩組均給予一般調(diào)護(hù)。①家庭氛圍：家長和睦相處，避免爭吵，鼓勵孩子積極向上，養(yǎng)成按時(shí)休息、勞逸結(jié)合的生活習(xí)慣。②飲食禁忌：忌食過咸、過甜、油炸、膨化食品、咖啡、飲料等。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予柴鉤湯顆粒，藥物組成：柴胡9 g，鉤藤12 g，蒼術(shù)9 g，茯苓9 g，當(dāng)歸6 g，川芎6 g，石菖蒲6 g，郁金6 g，甘草片3 g。中藥采用免煎顆粒劑。用量：4～6歲，1/2劑/d；7～10歲，2/3劑/d；11～14歲，1劑/d。用100 mL溫水沖服，早晚飯后1 h溫服。

兩組均以1個(gè)月為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程后判定療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

①兩組分別于治療前后進(jìn)行中醫(yī)證候積分評分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]制定中醫(yī)評分表。所有癥狀分為無、輕、中、重4個(gè)級別，主癥根據(jù)癥狀程度依次評分為0，2，4，6分，次癥為0，1，2，3分，分別于治療前后對患者進(jìn)行中醫(yī)證候積分評價(jià)并記錄。②采用YGTSS[11]對兩組治療前后患兒的抽動狀況進(jìn)行評分。YGTSS是評估抽動特征和嚴(yán)重程度的量化工具，使用廣泛，具有較高的穩(wěn)定性和評估的一致性[12]。YGTSS內(nèi)容包括3個(gè)部分，即運(yùn)動性抽動、發(fā)聲性抽動及因抽動而導(dǎo)致交往、學(xué)習(xí)等方面功能損害程度評分。輕度<25分，中度25～≤50分，重度>50分。3個(gè)部分所得總分作為評價(jià)其程度的標(biāo)準(zhǔn)，得分越高表示患者臨床癥狀越嚴(yán)重。③分別于治療前后采集空腹靜脈血5 mL，離心半徑8 cm，以3 000 r/min的速度離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定IL-6和TNF-α水平。④分別于治療前后進(jìn)行維生素A和維生素D水平檢測。維生素A采用高效液相色譜法，維生素D采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《兒童抽動障礙中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南》[13]制定。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀和體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少率≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀和體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少率≥70%～<95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀和體征明顯改善得到改善，中醫(yī)證候積分減少率≥30%～<70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀和體征無改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少率<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比，經(jīng)Ridit分析，u=2.35，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組TD患兒療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的中醫(yī)證候積分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組中醫(yī)證候積分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組TD患兒治療前后中醫(yī)證候積分對比 分，

8.3 兩組治療前后YGTSS評分對比

與同組治療前對比，兩組治療后的YGTSS評分均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組YGTSS評分下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組TD患兒治療前后YGTSS評分對比 分，

8.4 兩組治療前后血清IL-6和TNF-α對比

與同組治療前對比，兩組治療后的IL-6、TNF-α均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組IL-6、TNF-α升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組TD患兒治療前后血清IL-6和TNF-α對比

8.5 兩組治療前后維生素A和維生素D水平對比

與同組治療前對比，兩組治療后的維生素A、維生素D均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。與對照組治療后對比，治療組維生素A、維生素D水平升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組TD患兒治療前后維生素A和維生素D水平對比

9 討 論

抽動障礙是一種兒童常見的慢性神經(jīng)精神疾病，臨床以運(yùn)動抽動和(或)發(fā)聲抽動為主要臨床表現(xiàn)，常有多動、脾氣暴躁等特點(diǎn)，并伴有學(xué)習(xí)障礙、溝通障礙、情感障礙等心理問題，對患兒身體、心理造成雙重傷害。該病的病因不明，西醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)與家族遺傳、環(huán)境、圍產(chǎn)期損傷、微量元素缺乏等因素有關(guān)[14-16]。對于該病的治療，西醫(yī)多以藥物治療為主，輔以心理治療，藥物主要以多巴胺受體阻滯劑為主(如鹽酸硫必利片、利培酮片等)，雖能改善患兒的臨床癥狀，但長期服用可導(dǎo)致乏力、頭暈、嗜睡、體質(zhì)量增加、胃腸道反應(yīng)等副作用，限制了藥物的進(jìn)一步運(yùn)用[17-18]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抽動障礙與稟賦不足、情志失調(diào)、飲食失衡等因素有關(guān)。中醫(yī)學(xué)沒有抽動障礙的病名，根據(jù)其癥狀屬“慢驚風(fēng)”“癇”等范疇。“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，其病位在肝，涉及心、肺、脾、腎等，病因涉及風(fēng)、火、痰、瘀、虛等諸多方面。“肝常有余，脾常不足”是對小兒臟腑特點(diǎn)的高度概括，是對該病病機(jī)的高度總結(jié)，是臨床治療難治性小兒疾病的突破方向，也是筆者選擇具有抑肝扶脾作用的柴鉤湯治療兒童抽動障礙的原因。此外，中醫(yī)尚有針刺、耳穴、推拿等治療方法[19]。在以上病因病機(jī)理論的基礎(chǔ)上，根據(jù)小兒“肝常有余，脾常不足”的生理病理特點(diǎn)，以及肝經(jīng)“肝足厥陰之脈……循喉嚨之后……連目系，上出額，與督脈匯與巔……環(huán)唇內(nèi)”的循行特點(diǎn)，抽動障礙多為肝經(jīng)循行部位不自主抽動(如：眨眼、清嗓子、哼哼聲等)，且患兒大多具有飲食不良的特征，最終確定該疾病的治療原則為抑肝扶脾，安神化痰。柴鉤湯是筆者治療抽動障礙的常用方。方中柴胡入肝膽經(jīng)，疏肝理氣；鉤藤甘涼，清熱息風(fēng)，平肝止痙。兩者共為君藥。蒼術(shù)味甘苦，入脾胃經(jīng)，健脾燥濕，祛痰；茯苓甘淡，滲濕利水，寧心健脾；當(dāng)歸辛甘溫，歸心肝脾經(jīng)，養(yǎng)肝補(bǔ)血，活血解郁；川芎辛溫，疏肝柔肝，養(yǎng)血祛風(fēng)。此4味藥共為臣藥。石菖蒲醒神開竅，益智豁痰；郁金清心涼血，行氣解郁，安神益胃。兩者共為佐藥。甘草片健脾，調(diào)和諸藥，為使藥。全方配伍，共奏抑肝扶脾、安神化痰、平肝降氣、健脾和胃之效。

現(xiàn)代藥理研究表明，鉤藤的主要成分為鉤藤堿，具有鎮(zhèn)痛、保護(hù)神經(jīng)的作用[20]；蒼術(shù)具有降血糖、抗凝血、防治老年癡呆等作用，其揮發(fā)油成分具有神經(jīng)抑制作用，可能是治療抽動障礙的靶點(diǎn)[21]；茯苓具有利尿、提高免疫力、抗氧化、鎮(zhèn)靜等作用，其中鎮(zhèn)靜作用可用于抽動障礙的治療[22]；當(dāng)歸具有鎮(zhèn)痛、抗炎、改善循環(huán)、防治抑郁癥、改善神經(jīng)傳導(dǎo)等作用[23]；川芎具有抗菌、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等作用[23]；石菖蒲主要成分是以β-細(xì)辛醚為主的揮發(fā)油及糖類、氨基酸等，具有鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗驚厥、催眠、抗抑郁的作用[24]；郁金具有鎮(zhèn)靜中樞神經(jīng)的作用[25]；甘草片的主要成分是甘草皂苷，也叫甘草酸或甘草甜素，具有抗炎、抗菌、抗衰老、抗自由基、調(diào)節(jié)免疫、減低平滑肌肌肉興奮性等多個(gè)作用[26]。