血清胱抑素C和同型半胱氨酸與頸動(dòng)脈粥樣硬化及腦梗死的相關(guān)性研究

趙文艷，省鈺萍，龐瑞，杜潔陽(yáng)，熊聰，田婷，2*

（1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000）

腦梗死是最常見(jiàn)的腦血管疾病，是由于腦的供應(yīng) 血管狹窄或閉塞，導(dǎo)致局部腦組織發(fā)生壞死或軟化，造成持續(xù)性神經(jīng)功能障礙，其主要病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。血清胱抑素C（cystatinC，Cys-C）是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在人體內(nèi)代謝穩(wěn)定，是反映腎小球?yàn)V過(guò)率情況的理想指標(biāo)[1]。現(xiàn)有研究[2]顯示，Cys-C表達(dá)失衡是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是半胱氨酸和蛋氨酸的主要代謝產(chǎn)物，其主要成分為含硫氨基酸[3]。近年來(lái)，研究[4]發(fā)現(xiàn)，Hcy的高水平表達(dá)是腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。基于此，本研究旨在探討Cys-C、Hcy與腦梗死及頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2019年8月于本院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的289例患者作為研究對(duì)象，其中腦梗死患者作為觀察組（n=150），非腦梗死患者作為對(duì)照組（n=139）。觀察組男97例，女53例；平均年齡（63.45±10.54）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)頭顱CT或MRI確診腦梗死；發(fā)病7d內(nèi)入院；首次發(fā)病，或既往有腦卒中史但無(wú)遺留神經(jīng)功能缺損。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫腦缺血發(fā)作；顱腦外傷及惡性腫瘤；合并嚴(yán)重肝腎功能不全；合并嚴(yán)重免疫、血液、心血管系統(tǒng)疾病。對(duì)照組男58例，女81例；平均年齡（54.61±13.12）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT或MRI顯示正常，排除腦梗死；既往無(wú)腦梗死發(fā)作病史。排除標(biāo)準(zhǔn)同觀察組。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 取所有研究對(duì)象入院次日清晨空腹肘靜脈血，行血常規(guī)及血生化等檢查，使用德國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的Cobas-8000全自動(dòng)生化儀及配備的試劑，采用免疫比濁法測(cè)定血清Cys-C，血參考值為≤1.03mg/L。入院24h內(nèi)完善頭顱CT、MRI、腦血管和頸動(dòng)脈多普勒超聲等檢查。

1.2.2 頸部血管超聲檢查 采用荷蘭PhilipsIU22型彩色多普勒超聲診斷儀，線陣型探頭，頻率5～12MHz。于患者入院24h內(nèi)由兩名超聲科醫(yī)生測(cè)定雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，取患者體頭側(cè)位，探頭沿雙側(cè)頸總動(dòng)脈、分叉處、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈走行進(jìn)行掃描。根據(jù)患者頸動(dòng)脈多普勒超聲檢查結(jié)果分為頸動(dòng)脈內(nèi)中膜正常組（頸動(dòng)脈內(nèi)中膜＜1mm）、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組（頸動(dòng)脈內(nèi)中膜≥1mm）、斑塊組（超聲顯示血管內(nèi)有強(qiáng)回聲、低回聲或混合回聲者）；根據(jù)Cys-C的四分位數(shù)將所有研究對(duì)象分為Q1組（0～0.77mg/L）、Q2組（＞0.77～0.88mg/L）、Q3組（＞0.88～1.04mg/L）、Q4組（＞1.04mg/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素F分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組臨床資料比較 觀察組Cys-C、Hcy水平高于對(duì)照組，左、右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度均厚于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組臨床資料比較（±s）Table1Comparisonofclinicaldatabetweenobservationgroupand controlgroup(±s)

表1 觀察組與對(duì)照組臨床資料比較（±s）Table1Comparisonofclinicaldatabetweenobservationgroupand controlgroup(±s)

注：Cys-C，胱抑素C；Hcy，同型半胱氨酸

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2.2 3組危險(xiǎn)因素觀察指標(biāo)比較 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組Cys-C水平、年齡均高于頸動(dòng)脈內(nèi)中膜正常組，斑塊亞組Cys-C水平、年齡均高于頸動(dòng)脈內(nèi)中膜正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），3組Hcy、低密度脂蛋白、載脂蛋白B、脂蛋白a比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 3組危險(xiǎn)因素觀察指標(biāo)比較（±s）Table2Comparisonofobservationindexesofriskfactorsamongthethreegroups(±s)

表2 3組危險(xiǎn)因素觀察指標(biāo)比較（±s）Table2Comparisonofobservationindexesofriskfactorsamongthethreegroups(±s)

注：Cys-C，胱抑素C；Hcy，同型半胱氨酸。與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜正常組比較，aP＜0.05；與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組比較，bP＜0.05

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2.3 Cys-C四分位數(shù)分組比較 Cys-C四分位數(shù)分組下年齡、尿素氮、肌酐、高密度脂蛋白、Hcy、右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、左頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Q2、Q3、Q4組年齡、左頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度均高于Q1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨著Cys-C水平升高，年齡逐漸增加，左右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度逐漸增加，見(jiàn)表3。

表3 Cys-C四分位數(shù)分組比較（±s）Table 3 Cystatin C was compared according to the quartile grouping(±s)

表3 Cys-C四分位數(shù)分組比較（±s）Table 3 Cystatin C was compared according to the quartile grouping(±s)

注：Hcy，同型半胱氨酸；與Q1組比較，a P＜0.05；與Q2組比較，b P＜0.05；與Q3組比較，c P＜0.05

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3 討論

腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，包括腦血栓形成、腔隙性腦梗死和腦栓塞等。我國(guó)腦梗死發(fā)病率為（95～110）/10萬(wàn)人口，其急性期病死率可達(dá)5%～15%，而在存活的患者中，70%左右存在較嚴(yán)重的后遺癥。頸動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦梗死的主要原因，其所致的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚和斑塊形成是腦梗死發(fā)生的主要機(jī)制。近年來(lái)，有研究[6]發(fā)現(xiàn)，Cys-C和Hcy與腦梗死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

Cys-C是一種內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在人體所有有核細(xì)胞中均有表達(dá)，廣泛存在于人體所有體液中[7]。Cys-C能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，在近曲小管全部重吸收并迅速代謝分解，其血清濃度與腎功能損害程度密切相關(guān)，能準(zhǔn)確反映人體腎小球?yàn)V過(guò)率的變化，是檢測(cè)早期腎病的指標(biāo)之一[8]。張良等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，觀察組Cys-C、Hcy水平高于對(duì)照組（P＜0.05），提示血清Cys-C水平升高是腦梗死的危險(xiǎn)因素；頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚組Cys-C水平高于頸動(dòng)脈內(nèi)中膜正常組，斑塊亞組Cys-C水平高于頸動(dòng)脈內(nèi)中膜正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），推斷Cys-C水平升高可影響頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度。既往研究[10]發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步說(shuō)明Cys-C水平與腦梗死相關(guān)。其機(jī)制可能為，Cys-C對(duì)半胱氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等的活性具有調(diào)節(jié)作用，能維持細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解的動(dòng)態(tài)平衡，而該機(jī)制失衡可引起血管壁的損傷和重構(gòu)，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要原因[11]，引起頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚和斑塊形成，進(jìn)一步導(dǎo)致血管腔狹窄和易損斑塊破裂等病理過(guò)程，造成腦梗死。此外，Cys-C四分位數(shù)分組下年齡、尿素氮、肌酐、高密度脂蛋白、Hcy、右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、左頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Q2、Q3、Q4組年齡、左頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度均高于Q1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨著Cys-C水平升高，年齡逐漸增加，左右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度逐漸增加。研究[12]表明，年齡是腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，腦梗死的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，可間接反映Cys-C水平升高與腦梗死相關(guān)。研究[13]表明，血清尿素氮、肌酐水平升高與腦梗死相關(guān)，且與神經(jīng)功能缺損程度相關(guān)。既往研究[14]顯示，高密度脂蛋白被認(rèn)為是腦梗死的保護(hù)因素，Cys-C四分位數(shù)分組中，Q3高密度脂蛋白第水平低于Q1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明隨著Cys-C水平的增高，高密度脂蛋白的保護(hù)因素降低，增加了腦梗死的發(fā)生率，進(jìn)一步驗(yàn)證Cys-C是腦梗死的危險(xiǎn)因素，可作為頸動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的預(yù)測(cè)因子，與Li等[15]研究結(jié)果一致。

Hcy其本身并不參與蛋白質(zhì)的合成[16]。有學(xué)者認(rèn)為，Hcy通過(guò)氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能紊亂等機(jī)制引起血管內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)，Hcy作為一種炎癥因子，可加速膠原纖維合成和刺激平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展，引起心腦血管病變[17]，因此，高同型半胱氨酸血癥是引起動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而影響腦梗死的發(fā)生。

綜上所述，血清Cys-C和Hcy是腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清Cys-C水平升高與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度有關(guān)，在一定范圍內(nèi)可預(yù)測(cè)腦梗死的發(fā)生。但由于本研究屬于單中心回顧性研究且樣本量較小，可能存在選擇偏倚，未來(lái)仍需大樣本、多中心和前瞻性的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。