補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分對(duì)軟骨細(xì)胞增殖作用機(jī)制研究進(jìn)展

黃艷峰，林晴，謝新宇，付長龍，葉錦霞，李西海

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎病位在體為筋骨，在臟為肝腎，兩者相輔相成;肝腎相濟(jì)則骨堅(jiān)筋強(qiáng)，肝腎不足則骨痿筋弱。研究表明臨床運(yùn)用補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，延緩軟骨退變，但其具體作用機(jī)制尚不明確。故以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥及相關(guān)活性成分促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖為切入點(diǎn)，查閱文獻(xiàn)并綜述認(rèn)為，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β相關(guān)受體表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶、Wnt信號(hào)通路及miRNA有關(guān)，可為進(jìn)一步研究中藥靶向治療骨關(guān)節(jié)炎提供思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;軟骨細(xì)胞;增殖;補(bǔ)肝腎;強(qiáng)筋骨;活性成分;作用機(jī)制

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是好發(fā)于中老年女性群體，以軟骨進(jìn)行性磨損、退變?yōu)榛A(chǔ)，伴發(fā)骨贅增生為病理特點(diǎn)的常見關(guān)節(jié)疾病[1]。隨著人口老齡化的增長，60歲以上的人群中約有20%受到OA影響，給家庭及社會(huì)帶來沉重精神及醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2-3]。軟骨細(xì)胞作為軟骨組織的核心架構(gòu)，局部因缺乏神經(jīng)、血管營養(yǎng)，受損軟骨難以實(shí)現(xiàn)再生修復(fù)[4]。大量研究證實(shí)，中醫(yī)藥防治OA具有顯著療效[5-7]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨生髓，髓充骨生血;肝主筋藏血，血能養(yǎng)筋，筋能束骨，兩者相輔相成;肝腎虧虛則筋骨失養(yǎng)，肝腎相濟(jì)則筋骨互用。肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)是OA軟骨退變的基礎(chǔ)，肝腎虧虛是軟骨退變的核心病機(jī)，筋骨失養(yǎng)是軟骨退變的必經(jīng)階段[8-10]。因此，針對(duì)肝腎不足的患者，治療上應(yīng)遵循補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨原則。補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥富含黃酮、多糖、皂苷類活性成分，具有抗炎、抗氧化、清除自由基等作用，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，為實(shí)現(xiàn)延緩軟骨退變提供可能[11-14]。其作用機(jī)制主要與促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成、調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）相關(guān)受體表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Wnt信號(hào)通路，及miRNA有關(guān)[15-18]。

1 調(diào)控軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

軟骨細(xì)胞外基質(zhì)主要由Ⅱ型膠原和蛋白聚糖組成，是軟骨細(xì)胞表達(dá)的特異性物質(zhì)，為軟骨細(xì)胞提供抗張力和抗擠壓條件，同時(shí)也是間接反映細(xì)胞增殖、修復(fù)能力的重要指標(biāo)[19-20]。而補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分可以有效上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白聚糖表達(dá)，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖修復(fù)[21]。杜仲入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等功效;杜仲苷是其主要活性成分之一，具有抗炎、抗病毒、抗骨質(zhì)疏松等作用[22]。謝國平等[23]通過杜仲苷干預(yù)IL-1β誘導(dǎo)體外炎癥軟骨細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，杜仲苷可以提高體外大鼠軟骨細(xì)胞炎性環(huán)境下的增殖活力，其機(jī)制主要是通過促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白的分泌保護(hù)軟骨細(xì)胞。桑寄生入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕等功效;槲皮素是其主要活性成分之一，具有抗炎、抗腫瘤等藥理作用[24]。在一定條件下，槲皮素可有效上調(diào)Ⅱ型膠原與蛋白聚糖的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及軟骨表型的維持[25]。

2 調(diào)控TGF-β相關(guān)受體促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

TGF-β是經(jīng)典調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化、增殖和成熟的TGF-β超家族的多功能細(xì)胞因子，與OA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[26]。研究表明，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分可通過上調(diào)TGF-β相關(guān)受體，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，保護(hù)軟骨組織[27]。鹿茸為傳統(tǒng)名貴藥材，入肝、腎經(jīng)，具有壯腎陽、強(qiáng)筋骨等功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，鹿茸具有多種生物活性成分，能促進(jìn)組織再生和修復(fù)[28]。牛維等[29]通過鹿茸干預(yù)Hulth造模后的SD大鼠發(fā)現(xiàn)，其可通過上調(diào)TGF-β1基因和蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。牛膝歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、引血下行等功效;牛膝總皂苷是牛膝主要活性成分之一，有良好的抗炎消腫作用;采用牛膝總皂苷干預(yù)兔關(guān)節(jié)炎模型后，可下調(diào)炎癥因子IL-1β，上調(diào)TGF-β1表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞退變[30]。

3 調(diào)控ERK信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

ERK是參與軟骨細(xì)胞增殖與分化的重要絲氨酸/蘇氨酸激酶，其中ERK1、ERK2與ERK的同源性高達(dá)90%，可通過激活Ras/Raf/MEK/ERK參與細(xì)胞增殖等信號(hào)傳導(dǎo)[31]。研究表明，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分可通過激活Ras/Raf/MEK/ERK信號(hào)通路，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，從而延緩軟骨退變[32]。龜板膠與鹿角膠均入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎功效。龍美兵[33]通過qPCR、Western Blot等實(shí)驗(yàn)方法檢驗(yàn)龜板膠與鹿角膠對(duì)體外豚鼠軟骨細(xì)胞Raf/MEK/ERK信號(hào)通路的影響，表明Raf/MEK/ERK信號(hào)通路及其磷酸化參與豚鼠軟骨細(xì)胞增殖，且龜板膠與鹿角膠均能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。狗脊歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯腰膝等功效。狗脊活性成分中的狗脊多糖可通過下調(diào)退變軟骨中Ras、Raf、MEK1/2、ERK1/2基因和蛋白表達(dá)，上調(diào)超氧化物歧化酶水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[32]。

4 調(diào)控Wnt信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

Wnt信號(hào)通路是參與軟骨細(xì)胞增殖的經(jīng)典通路，主要涉及Wnt/β連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)通路，對(duì)軟骨細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用，與軟骨基質(zhì)分解代謝、分化等密切相關(guān)[34]。補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分可以通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[35]。淫羊藿歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕等功效。張帥等[36]針對(duì)淫羊藿活性成分中的淫羊藿苷對(duì)軟骨細(xì)胞采用MTT、流式細(xì)胞術(shù)等方法檢測軟骨細(xì)胞凋亡率，實(shí)時(shí)熒光定量檢測Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)水平，結(jié)果表明，淫羊藿苷能激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。牛膝多糖是牛膝主要活性成分之一，可上調(diào)Wnt-4、Frizzled2、β-catenin和cyclinD1的表達(dá)，下調(diào)糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）的表達(dá)，提示牛膝多糖可通過激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[37]。黃芪歸肝、腎、肺、脾經(jīng)，利水消腫功效顯著。黃芪皂苷是黃芪中主要活性成分之一，通過黃芪皂苷可調(diào)控DKK1、WISP1、β-catenin和LRP5基因和蛋白表達(dá)水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，具有延緩軟骨退變功效[38]。gzslib202204011816

5 調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白及蛋白激酶促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

細(xì)胞的增殖涉及細(xì)胞周期，軟骨細(xì)胞周期是從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成的反復(fù)圓周循環(huán)過程。這一過程是軟骨細(xì)胞遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ)，軟骨細(xì)胞的增殖需要經(jīng)歷細(xì)胞周期的4個(gè)關(guān)鍵階段（G1期、S期、G2期、M期），而細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK4和CDK6）在G1期進(jìn)入S期發(fā)揮了重要作用[39]。補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分可通過調(diào)控軟骨細(xì)胞周期蛋白和蛋白激酶的途徑促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[40]。沙苑子入肝、腎二經(jīng)，具有補(bǔ)腎助陽功效。沙苑子多糖是其主要活性成分之一。沈驊睿等[41]觀察沙苑子多糖干預(yù)兔半月板軟骨細(xì)胞，表明沙苑子多糖可通過降低G1/G0期細(xì)胞百分比，促進(jìn)細(xì)胞向S期轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖功效。巴戟天與牛膝均具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕功效，吳子健等[42]通過此補(bǔ)腎藥對(duì)醇提物對(duì)體外SD大鼠軟骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，表明巴戟天-牛膝醇提物在一定條件下可上調(diào)CDK4、CyclinD1 mRNA及蛋白表達(dá)，對(duì)軟骨細(xì)胞增殖具有正性調(diào)控作用。龍須藤又名梅花入骨丹，龍須藤多糖是其主要活性成分之一，不同濃度的龍須藤多糖干預(yù)軟骨細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)軟骨細(xì)胞周期正向調(diào)節(jié)因子CDK4、CDK6、CyclinD1的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖[43]。

6 調(diào)控miRNA促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖

微小RNA（miRNA）是一類具有17～24個(gè)堿基核苷酸小的內(nèi)源性非編碼RNA，通過介導(dǎo)mRNA降解或阻斷mRNA調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與軟骨形成和軟骨重塑過程[44]。其中，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥活性成分可通過miR-375、miR-19a等途徑調(diào)控軟骨細(xì)胞增殖[45-46]。桑寄生水提物具有良好的抗炎和促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖活性，具體作用機(jī)制可能與抑制miR-375對(duì)IL-1β作用的RPOC活力、上調(diào)CyclinD1蛋白表達(dá)水平有關(guān)[45]。續(xù)斷入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨等功效;續(xù)斷總皂苷是其主要活性成分之一，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和軟骨細(xì)胞有保護(hù)作用。陳偉達(dá)等[46]研究表明，續(xù)斷總皂苷可上調(diào)miR-19a表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子-κB mRNA和蛋白表達(dá)，實(shí)現(xiàn)保護(hù)軟骨細(xì)胞作用。

7 結(jié) 語

OA屬中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，其病在筋骨，病位在肝腎，核心病機(jī)為“本痿標(biāo)痹”，肝腎不足之本虛貫穿疾病始終。因此，臨床治療選用補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥是遵循“治病求本”基本原則。綜上可見，補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥相關(guān)活性成分對(duì)于防治OA具有良效，可能與其相關(guān)活性成分可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、保護(hù)軟骨組織、緩解退變有關(guān)。臨床常用的補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨類中藥有杜仲、桑寄生、鹿茸、牛膝、龜板、鹿角膠、狗脊、淫羊藿、沙苑子、巴戟天、龍須藤、續(xù)斷等，此類藥物大多含有黃酮、多糖、皂苷類活性成分，除了具有抗炎、抗氧化、提高免疫應(yīng)答、保護(hù)神經(jīng)等藥理共性外，還可提高軟骨細(xì)胞活性，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。其作用機(jī)制主要與細(xì)胞外基質(zhì)合成、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、TGF-β相關(guān)受體、ERK、Wnt信號(hào)通路及miRNA有關(guān)，可為OA的臨床靶向藥物治療選擇提供參考。

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