基于膜技術的中藥濃縮研究進展

李金晶，錢大瑋，劉紅波*，唐志書*，宋忠興，姬莎莎，崔春利（. 陜西中醫藥大學 陜西中藥資源產業化省部共建協同創新中心，秦藥特色資源研究與開發國家重點實驗室（培育），陜西省創新藥物研究中心，陜西 咸陽7083；. 南京中醫藥大學/江蘇省中藥資源產業化過程協同創新中心，南京 003）

中藥制藥工藝包括提取、分離、濃縮、干燥等操作工序；其中，濃縮是中藥制藥的關鍵操作單元之一。傳統熱濃縮工藝能耗高、耗時長，中藥有效成分尤其是熱敏性成分在長時間高溫濃縮過程中會造成大量損失，從而影響中藥制劑質量。

目前常見的濃縮技術包括傳統熱法蒸發（單效、多效蒸發）、膜技術（納濾、反滲透、膜蒸餾等）、冷凍濃縮、離心濃縮等。膜濃縮技術是在一定操作條件（如壓力）下，以膜為介質，當物料溶液經過膜表面時，只允許水及小于膜孔徑的物質通過膜面，而形成透過液；物料溶液中體積大于膜表面微孔、與膜孔相近或與膜材料不具有親和性的物質則被截留在膜的進料液側，成為濃縮液，進而實現對原溶液中溶質與水的分離，達到濃縮目的。國家發改委在《產業結構調整指導目錄（2019年本）》中鼓勵藥物生產過程中的膜分離、超臨界萃取、新型結晶、系統控制等技術的開發與應用，基本藥物質量和生產技術水平的提升及成本的降低，原料藥生產節能降耗減排技術、中藥質量控制新技術的開發與應用，面向新時代要求，多領域技術交叉融合，將新技術廣泛滲透于中藥產業結構中。

目前，膜技術已逐漸應用于中藥提取物、食品飲料等物料的濃縮過程。超濾（ultrafiltration，UF）、納濾（nanofiltration，NF）、反滲透（reverse osmosis，RO）技術利用物理篩分、滲透擴散等原理，將溶液中的溶質與溶劑進行分離，其過程原理如圖1所示。膜蒸餾（membrane distillation，MD）技術是利用疏水微孔膜兩側溫度差所產生的蒸汽壓力差為推動力，以實現溶質與溶劑的分離，其過程原理如圖2所示。與熱濃縮工藝相比，膜濃縮技術具有操作溫度低、能耗低、成分損失少等優勢，適用于物料尤其是熱敏性物料的濃縮處理。將具有獨特優勢的膜技術應用于中藥制藥的濃縮操作單元中，對傳統工藝進行技術升級革新，替代或部分替代損失大、能耗高、效率低的中藥制備工藝，可有效提升中藥制藥工藝水平，提高中藥產品質量，對促進中藥產業高質量發展具有重要意義。

圖1 超濾、納濾及反滲透技術過程原理示意圖Fig 1 Process principles of ultrafiltration，nanofiltration and reverse osmosis technology

圖2 膜蒸餾技術過程原理示意圖Fig 2 Process principle of membrane distillation technology

本文主要概述了納濾、反滲透、膜蒸餾及膜集成技術在中藥濃縮操作單元中的應用狀況，分析了不同類型膜技術在中藥濃縮工藝中的應用特點與適用性，并探討了影響中藥膜濃縮技術深入應用的相關問題及對策，為推進膜濃縮技術在中藥制藥領域中的應用與發展提供參考。

1 膜技術在中藥濃縮中的應用

1.1 納濾及其集成技術應用

納濾是20世紀80年代后期發展起來的一種介于超濾和反滲透之間的新型膜技術，其以壓力差為驅動力，相對于反滲透有更低的操作壓力。納濾膜的截留分子量在100～1000 Da，膜孔徑為納米級別，適合分離大小約為1 nm的溶質組分，廣泛應用于超純水制備、污水處理、食品濃縮等。基于納濾無熱效應濃縮、選擇性截留及低壓低能耗操作的優勢特點，將其開發應用于中藥濃縮過程，通過測定濃縮前后中藥有效成分保留情況及濃縮效率，篩選最佳納濾濃縮工藝，評價納濾濃縮應用于中藥領域的適用性。

伍永富等采用截留分子量200 Da的納濾膜濃縮板藍根水提液，發現其對（

R

，

S

）告依春的保留率為97.50%，對板藍根水提液中其他成分無明顯影響，且濃縮效率高。唐永范等采用截留分子量 500 Da 的納濾膜濃縮枸杞原液后，枸杞凍干粉中枸杞多糖含量達 35%，超氧化物歧化酶酶活性為 56 U·mg，比傳統熱濃縮得到的枸杞多糖活性提高20～30倍。李存玉等分別對金銀花、川芎、延胡索水提液進行了納濾膜濃縮工藝研究，通過響應面法對膜工藝進行了篩選，在最優工藝條件下有效成分截留率均在90%以上。時浩等以丹酚酸B的截留率和膜通量為考察指標，研究膜截留分子量、操作壓力、膜吸附率等因素對丹參水提液納濾膜濃縮效果的影響，發現丹酚酸B截留率隨納濾膜截留分子量的減小而增大，操作壓力對丹酚酸B截留率影響較小，膜通量隨膜截留分子量及操作壓力的增大而增大，選擇截留分子量為300 Da的納濾膜濃縮丹參水提液，對丹酚酸B成分的保留率為99.5%，吸附率僅為0.31%。張可人等采用截留分子量200 Da的納濾膜濃縮復方古漢養生精提取液，其對有效成分高淫羊藿苷的截留率達99.03%；陳亞軍等分別采用傳統常壓煎煮法及納濾膜法濃縮復方生化湯，發現相較于常壓濃縮，經截留分子量 150 Da的納濾膜濃縮后，有效成分甘草酸、阿魏酸、羥基紅花黃色素A轉移率提高了4%～30%，保留率提高了1.04～1.47倍。

超濾膜的截留分子量一般在500～500 000 Da，膜孔徑一般在0.002～0.5 μm，介于微濾膜與納濾膜之間，能夠截留高分子物質、細菌、病毒等，可用于中藥料液的前處理，常與納濾、反滲透膜技術進行聯合應用，以去除中藥料液中通常為無顯著生物活性的高分子雜質，提高中藥料液的澄清度，降低膜污染。陳驍鵬等首先采用30 kDa超濾膜去除山茱萸水提液中大分子物質，提高溶液澄清度及穩定性，其多糖去除率為48.9%，馬錢苷透過率為98.4%；進一步采用截留分子量 400 Da的納濾膜濃縮超濾透過液，對馬錢苷的截留率為（91.9±1.7）%。宋曉春等先采用50 nm 超濾陶瓷膜過濾當歸水提液，表明其可以在去除高分子雜質的基礎上對阿魏酸的保留率大于 90%，接著采用截留分子量為 200 Da的納濾膜進行濃縮，阿魏酸損失率僅為0.1%。另有研究分別將川貝母提取液、益母草水提液先進行超濾預處理再進一步采用納濾濃縮，發現超濾過程對總蛋白的去除率分別為98.61%、94.38%，同時有效成分的透過率達98.57%、99.37%，表明超濾能夠去除大分子雜質的同時有效保留小分子目標物，為進一步實現高效納濾濃縮提供支持。

1.2 反滲透及其集成技術應用

反滲透是滲透的逆過程。反滲透膜致密分離層孔徑在1 nm以下，微孔過渡層孔徑在0.01 μm左右，支撐層孔徑多在亞微米至微米級范圍，是最精細的一種分離膜。基于極細孔徑優勢，反滲透膜過程能有效截留所有溶解鹽及分子量大于100 Da的有機物，同時允許水分子通過。其應用從海水淡化、純水制備、廢水處理領域不斷延伸，逐漸進入食品、藥品濃縮領域。同時，反滲透技術具有高效低能、無需熱源、操作簡便等優點，將其開發應用于中藥濃縮操作單元，通過評價反滲透濃縮的可行性、能耗損失及濃縮效率，優化濃縮工藝，實現反滲透技術在中藥濃縮領域的發展。

葉勇等采用反滲透膜濃縮丹參芍藥水提液。結果表明，當提取液pH為5，溫度為40℃，操作壓力為0.3 MPa時，反滲透濃縮產品質量顯著改善，有效成分的保留量高于減壓濃縮的1倍以上，而能耗、時間只有減壓濃縮的10%、20%。金唐慧等以四逆湯水提液為模型，深入探究經反滲透濃縮后溶液的相關理化參數關系，發現滲透壓與電導率、鹽度以及總可溶性固體存在顯著線性關系，反滲透濃縮液與原液特征圖譜相似度高達0.968。嚴濱等以中藥鼻炎康提取液、復方珍珠暗瘡提取液和維C銀翹提取液為研究對象，通過分析膜濃縮中間過程參數，水分去除率及成分保留率，考察反滲透膜濃縮中藥復方提取液的可行性，結果表明反滲透膜濃縮過程平均膜通量在14 L/（m·h），可去除中藥提取液60%以上的水分，有效成分保留率在90%以上。宋曉燕等將反滲透濃縮與真空蒸發濃縮進行對比，結果發現：物料濃縮至相對密度達1.03時，反滲透膜濃縮的耗能是真空蒸發濃縮的50%，耗時是真空蒸發濃縮的70%；同時經反滲透膜濃縮后，丹酚酸B保留量約為真空蒸發濃縮的1.5倍。上述研究結果表明，在時效、能耗及成分保留方面，反滲透膜技術表現出較好的優勢性。

鄺潔容等采用超濾-反滲透聯用技術濃縮糖腎康水提液，為了提高后期反滲透濃縮效率，降低膜污染，首先采用200 nm超濾膜除去顆粒性雜質，50 kDa超濾膜除去大分子物質，再運用反滲透膜去除提取液中水分，通過譜效分析以及藥毒性評價說明超濾和反滲透聯用技術可以有效富集效應成分，保證藥效。張劉紅等探究超濾預處理對反滲透濃縮效率的影響，結果表明濃縮 4 h后，經超濾預處理的藥液濃縮倍數為3.2倍，通量衰減了67.64%；未經超濾預處理的藥液濃縮倍數為1.6倍，通量衰減了85.35%，利用高效液相色譜特征圖譜評級處理前后黃芩水提液中主要化學組成的變化，各試液相似度均＞0.99，進一步說明了膜集成在擴寬濃縮倍數方面的優勢性。

1.3 膜蒸餾及其集成技術應用

膜蒸餾是一種采用疏水微孔膜為分隔介質，以膜兩側蒸汽壓力差為傳質傳熱驅動力的分離過程。該過程可以看作是膜分離與膜蒸餾過程的集合。膜蒸餾技術在1963年被首次提出，其操作設備簡單、濃縮過程溫度低、脫鹽率高，并且能夠得到高純度的蒸餾液，適用于高滲透壓物料的濃縮，因此，廣泛應用于海水淡化、苦咸水脫鹽、廢水處理、熱敏性化學物質濃縮和回收、食品、中藥提取液濃縮等。

蔡宇等采用真空膜蒸餾技術對益母草提取液進行濃縮，結果表明，益母草溶液質量比從3%提升至10%的過程中，透過液中益母草有效成分含量為0，表明膜蒸餾法可以在不損失有效成分的基礎上達到濃縮目的。采用同法濃縮赤芍提取液也得到較為相似的結果，進一步體現了膜蒸餾應用于濃縮過程在成分保留方面的優勢；同時還探討了影響膜蒸餾濃縮效率的因素，即在膜蒸餾過程中，溫度、真空度越高，則濃縮效率越高，在一定范圍內增大流速對提高濃縮效率也有利。粘立軍等選取處方前胡、薄荷、杏仁等9味中藥材混合水提液進行多效膜蒸餾濃縮試驗，將中藥提取液質量濃度濃縮至16倍時，造水比及膜通量仍可達5～5.55和1.6 L/（m·h），并且節能效果相當于六效蒸發器。同時通過膜組件穩定性試驗結果表明30 d內膜組件性能穩定，造水比仍可保持在7.0～7.5，顯示了良好的長期操作穩定性。另有學者采用微濾-膜蒸餾聯用技術濃縮上述9味中藥混合提取液，著眼于分析不同濃縮比條件下濃縮液中成分的含量變化，結果表明，濃縮比為12時，有效成分保留率為88%～91%；濃縮比為16時，有效成分保留率為86%～89%。石飛燕等運用真空膜蒸餾技術濃縮黃芩提取液，結果表明，隨著進料溫度、真空度以及體積流量的增大，膜通量增加；而體積流量增加會引起膜壓力增大，進一步增加膜潤濕性而導致截留率下降。而在進料溫度為59℃，真空度為94～95 kPa，料液體積流量為1.0～1.2 L·min時，黃芩苷截留率可達100%，表明真空膜蒸餾法用于黃芩提取液濃縮效果顯著，具有較好的應用前景。

2 膜技術在中藥濃縮應用中的問題分析

2.1 膜技術應用于中藥濃縮的主要問題及對策

膜污染是制約膜技術在中藥濃縮領域深入發展的關鍵性問題。在膜濃縮過程中，中藥物料的微粒、膠體粒子及溶質分子與膜之間存在機械或化學作用，從而引起對膜表面及膜孔的吸附或沉積，導致膜孔變小或堵塞，增加濃縮時摩擦阻力，降低膜滲透通量，導致濃縮效率下降以及濃縮倍數受限。探究膜污染產生的原因需要將物料性質與滲透過程原理相結合，中藥提取液中包含幾十種或上百種小分子成分以及生物高分子物質，其中非藥效共性高分子物質不僅導致膜污染，同時還會與小分子藥效物質之間產生包裹、纏結、吸附等作用，影響小分子藥效成分的透過。目前主要通過模擬中藥溶液環境對膜濃縮中間過程污染情況進行研究，但不同中藥體系存在成分性質差異，故在膜過程中不僅需要對共性物質進行考察，還需要探究成分之間的相互作用而引起的污染問題。膜材料自身特性也是影響膜污染的原因之一，不同膜材料與中藥物質的相互作用存在較大差異，可通過完善不同膜材料應用于中藥濃縮過程的相關參數、過程模型、作用機制，篩選最佳膜材料及操作條件；可同時嘗試進行膜改性，針對中藥高分子物質特性，增強基底膜親水或疏水性、利用化學合成改變膜表面電荷或在膜表面引入功能基團與側鏈，從改性膜表面化學性質及膜孔微觀結構表征出發，開發具有抗污染性能好，通量高的中藥濃縮專用膜。對于膜濃縮過程中存在的濃差極化問題，更多研究方法在于非可視化的膜參數表征（包括滲透通量、跨膜壓力、經驗模型、截留效能等）反映濃差極化程度。而在濃差極化的可視化表征基礎上，應用計算機準確模擬發展過程，進一步分析濃差極化特征參數與影響因素，可以更好地探索膜過程濃差極化行為的影響規律，對控制膜污染有重要意義。

中藥膜濃縮技術推廣滯緩的原因還在于缺少相關基礎參數的支撐及應用的長期適用性考察，例如不同中藥提取液濃縮終點的確定及濃縮程度評價指標、單位或復方中藥水提液在濃縮過程中固含及各有效成分的動態損失率、中藥濃縮液的基本性質參數及生物活性評價、中藥膜濃縮過程能耗數據的采集、膜蒸餾技術的能源耦合穩定性等，故通過聚焦中藥膜濃縮技術的適宜性基礎研究，延伸至探究膜技術在中藥濃縮領域應用的可持續性，為推動中藥膜濃縮技術產業化發展提供更多有力支持。

2.2 膜集成技術是提高膜濃縮效率的有效途徑

膜集成是多個膜或膜與非膜技術之間的聯用。中藥水提液是由無機鹽、膠體等懸浮物和溶解性有機物所組成的復雜體系，單一膜技術在濃縮藥液過程中存在一定原理性缺陷，如納濾、反滲透濃縮由于高滲透壓的限制，很難一步濃縮至傳統蒸發法所達到的濃度，故濃縮倍數受限；膜蒸餾過程中存在膜通量不穩定，通量衰減快等自身缺陷。膜集成技術的提出，是為了更高效地利用膜的優點來進行相關物質的分離、濃縮，提高濃縮過程處理效率，降低膜污染，維持膜通量，延長膜清洗周期、壽命。各膜技術之間的集成優勢如表1所示，通過取長補短，科學聯用，優化膜技術在濃縮領域的應用。

表1 膜集成的優勢性
Tab 1 Advantage of membrane integration

膜集成組件 集成優勢UF-NF UF常用于NF濃縮樣品前處理，能緩解膜通量的衰減速率，降低膜系統的污染，提高納濾濃縮效率UF-RO 利用UF去除中藥水提液中低藥效高分子物質，以減輕RO濃縮過程中膜污染現象，RO污染膜再生能力強，再清洗后通量幾乎可以完全恢復NF-RO[48] NF可以去除無機離子、預防結垢，與RO集成可以減輕濃縮過程中通量下降快的問題，提高濃縮效率；RO可以進一步加壓，擴寬料液濃縮比RO-MD RO的高透水速率與MD的高濃度物料濃縮特性相結合具有一定優勢FO-MD[49] 將FO與MD相結合，能有效地解決MD膜污染及膜孔潤濕問題，強化膜蒸餾性能

例如超濾-納濾-反滲透集成優勢在于盡管超濾可以去除大分子有機物質和膠質物質，但無法達到納濾膜去除無機離子、預防結垢的能力，而反滲透濃縮可以進一步擴寬納濾膜濃縮比范圍，使物料達到最佳濃縮效果。張賽男等對玫瑰茄浸提液進行超濾分離提純，納濾、反滲透濃縮，分析果膠截留率、色素透過率以及膜通量等指標，確定了加工玫瑰茄花青素的最佳膜集成組件的組合，即UH100超濾膜與NS027納濾膜聯用，在壓力0.4 MPa、1.5 MPa，操作溫度30～35℃、40℃時產品得率高，并且純化物中花青素含量可達32.7 mg·g（干粉重），為生產高純度的玫瑰茄色素產品提供了一個較好的方法。袁亮等采用微濾-超濾-納濾多級膜濃縮黃芩苷提取液，當提取液濃縮比達2.4時，有效成分保留率為96%，水分去除率為55%以上，展現了多級膜集成技術應用于黃芩苷提取液濃縮的可行性。在增加料液濃縮倍數的問題上將膜技術與傳統濃縮技術相集成，可以極大縮短藥液的受熱時間，保證中藥藥效成分的穩定，同時改善傳統濃縮耗能高的問題。

3 結語與展望

將新技術應用于中藥制藥過程成為中藥現代化發展的關鍵。國家藥品監督管理局于2020年12月發布了《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》，指出要“促進中藥守正創新，支持運用符合中藥產品特點的新技術、新工藝”。而膜技術在中藥濃縮中的應用正是多學科融合、新技術運用的展現，其綠色、節能、高效的特點使膜技術在中藥領域中的應用具有特殊優勢。

膜污染是阻礙膜濃縮技術在中藥制藥過程中深入應用的關鍵問題之一。料液預處理、膜工藝參數調控、膜裝備結構優化、耐污染特種膜開發、膜集成技術應用等均是降低膜污染的有效措施。通過針對膜系統的科學設計與合理優化，進一步提高膜技術的應用效果，膜技術將會在中藥濃縮方面發揮更大的作用，有利于提升中藥制藥技術水平，提高中藥產品質量。