匹伐他汀鈣光降解雜質的合成

林輝，王正澤，陳慧（南京長澳醫藥科技有限公司，南京 210038）

匹伐他汀鈣，化學名為（＋）-雙-｛（3

R

，5

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）-7-[2-環丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3，5-二羥基-6-烯庚酸｝單鈣鹽，是由日產化學工業株式會社和日本興和株式會社共同研制的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，于2003年在日本上市，主要用于高膽固醇血癥和家族性高膽固醇血癥治療。他汀類原料藥如匹伐他汀鈣、氟伐他汀鈣、阿托伐他汀鈣和瑞舒伐他汀鈣等通常對光照敏感，原料藥及制劑產品在生產和貯存過程中若曝露于光環境中，會發生光環化和光氧化反應，分解成不同類型的降解產物。文獻報道匹伐他汀鈣經曝光可分解為（＋）-雙-｛（3

R

，6

E

）-7-[2-環 丙 基-4-（4-氟 苯 基）-3-喹 啉 基]-3-羥基-5-氧代-6-烯庚酸｝單鈣鹽（簡稱5-酮體，1）和（＋）-雙-｛（3

R

，5

S

）-5-[6-環 丙 基-7，8-二氫-10-氟苯并[k]菲啶-8-基]-3，5-二羥基戊酸｝單鈣鹽（簡稱閉環體，2）。匹伐他汀鈣及其光降解雜質結構式見圖1。

圖1 匹伐他汀鈣及其降解雜質的結構式Fig 1 Structure of pitavastatin calcium and its photodegradable impurities

由于匹伐他汀鈣對光照比較敏感，因此在工藝開發和處方研究時，需要考察光照對匹伐他汀鈣及有關物質的影響。高效液相色譜（HPLC）法可以準確直觀地反映各雜質的變化情況，是目前用于控制藥物有關物質的主要方法，但其前提是獲得被測雜質的對照品。本文主要研究了匹伐他汀鈣光降解產物1和2的制備方法，可以為匹伐他汀鈣原料藥及制劑工藝研究、篩選合適的遮光劑和包裝材料提供雜質對照品。

本課題組前期以匹伐他汀鈣為原料，經2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌（DDQ）氧化，再經柱層析分離得到化合物1，總收率為28%?！?br>