慢性阻塞性肺疾病合并心房顫動的研究進展*

韓雪梅，趙志強 綜述，賴雁平，曹 杉 審校

(1.天津醫科大學第二醫院呼吸與危重癥醫學科，天津 300211；2.天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室/天津心臟病學研究所/天津醫科大學第二醫院心臟科，天津 300211)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是最常見的慢性肺部疾病，其特征是持續的氣流受限，為世界第三大死因。目前全球COPD患病率約為10%[1]。心房顫動(房顫)是臨床上最常見的心律失常之一，可分為陣發性和持續性房顫。房顫越來越多地導致住院率、發病率和病死率的上升。同時，高達23%的房顫患者存在COPD，且COPD患者的新發房顫是無COPD患者的2倍[2]。房顫伴發COPD患者的發病率及病死率持續升高，對這類患者應及早采取干預措施以改善其預后，提高患者生活質量。

房顫和COPD之間的關聯還不完全清楚。COPD和房顫具有共同的危險因素，此外，COPD可能通過COPD相關的病理生理機制直接導致房顫的發生。正確診斷房顫患者是否并發COPD非常重要，因為房顫患者的COPD是從陣發性房顫發展為持續性房顫的危險因素，且COPD是影響房顫治療效果的獨立因素[3]。此外，伴發COPD與房顫患者的住院率和全因死亡率增加有關[4]。RAJA等[5]研究發現，在房顫患者中，合并COPD者有更高的疾病負擔、更差的生活質量、更差的心血管功能，且合并COPD和出血結果相關。國際專業協會建議將糾正低氧血癥和酸中毒作為對急性肺部疾病或慢性肺部疾病急性加重期發生房顫患者的初始治療方式[6]。然而，關于何時及如何評估COPD及專門針對房顫患者COPD長期管理的建議仍然不確定。

本文系統綜述了有關COPD如何促進房顫的獨特致心律失常底物的最新認識，將著重指出在合并COPD的房顫患者中可能的病理生理機制的研究數據，以及合并COPD的房顫患者診治需考慮的因素。

1 COPD和房顫的流行病學關系

COPD的特征是小氣道疾病(阻塞性細支氣管炎)和實質破壞(肺氣腫)導致氣流受限，從而導致呼氣流量受限和肺炎的高發[7]。房顫在穩定期COPD中的患病率為4.7%～15.0%，在非常嚴重的COPD中，發病率明顯升高，為20.0%～30.0%[8]。

此外，有研究發現，氣流受限的嚴重程度與房顫發病率有關[9]。在房顫患者中，COPD急性加重已被證明與房顫相關風險較高有關[10]。在急性加重后的第1個90 d住院期間，約30%的COPD患者存在心律失常，其中22.1%為房顫[11]。相反，在COPD患者中，心律失常的發病率和患病率是可變的，但缺乏有關心律失常的類型及細節的研究。COPD患者的房顫風險增加了28%，隨著頻繁的惡化和左心房擴大，這種風險進一步增加[11]。COPD A2DS2-VASc評分≤1分的患者中，COPD的存在增加了房顫發生風險約5倍，而CHA2DS2-VASc評分≥2分的COPD患者預后較差[12]。現有研究最多、證據最充分的是房顫與COPD之間的聯系，但也有研究顯示，(多灶性)房性心動過速、心房撲動、室性心動過速和傳導障礙與COPD有關[13]。

2 COPD合并房顫的發生機制

在COPD患者中常存在氣體交換異常，如低氧血癥和高碳酸血癥，可導致肺血管收縮和繼發性肺動脈高壓，這可能導致右心室肥大和舒張功能障礙[14]。慢性低氧血癥增加全身性炎癥和氧化應激，促進心房組織纖維化重塑。晚期COPD與右心疾病有關，可出現右心肥大、肺源性心臟病[15]。在大鼠中誘發的右心疾病為持續性房顫提供了理論基礎，主要包括右心房纖維化、傳導異常和右心房折返活動[16]。此外，由白細胞彈性蛋白酶誘發兔子的COPD會增加房性心律失常的發生[17]。

有研究發現在COPD患者中，不論是否出現低氧血癥，都存在交感神經過度激活，且交感神經過度激活參與房顫進展[18]。由于動態過度充氣，COPD患者會產生內在的呼氣末正壓，增加肺血管阻力導致心室隔膜侵入左心室，損害左心室流入，導致左心房和肺靜脈壓力升高[15]。伴隨的合并癥，如肥胖癥和全身性動脈高壓可能會嚴重影響心房結構重塑過程[19]。在COPD患者中，心房結構重塑是非常重要的，房顫發作和周期性發作通常在時間上與COPD急性加重有關[20]。在COPD急性加重期間，血氣分析發生變化，由于氣流受限和動態充氣過度引起跨壁壓力梯度升高，過度充氣還可導致肺動脈壓力升高、三尖瓣反流，從而影響右心房。BAUMERT等[21]在羊模型進行自主神經阻斷下連續通氣，發現血氣分析從高碳酸血癥轉變為正常，而不是較長時間的缺氧或高碳酸血癥。導致該特征的原因是由于其不同程度的恢復，心房脆弱性和心房難治性增加，右心房傳導特性發生改變。此外，在豬呼吸模型中，胸腔內壓力波動，如在運動障礙期間過度充氣及阻塞性呼吸事件，已顯示可暫時縮短右心房有效再灌注時間和右心房動作電位持續時間，增加房顫副交感神經介導機制的誘導性[22]。在COPD患者急性加重期，這些因素可能會產生動態致心律失常的底物，從而增加房顫風險。

筆者總結了與COPD相關的幾種導致房顫發生、發展的機制，見圖1。

圖1 COPD導致房顫的不同病理生理機制

3 評估和診斷

3.1 房顫患者的COPD

所有具有典型呼吸道癥狀(如咳嗽、喘息和呼吸困難)的人都應懷疑患有COPD。肺功能測定是診斷COPD的基礎[23]。如果吸入支氣管擴張藥后1 s內呼氣量(FEV1)與用力肺活量(FVC)之比<0.70，則說明存在COPD。手持式肺活量儀主要用作排除COPD的工具，如果FEV1與6 s內呼氣量(FEV6)之比>0.73，則不太可能為COPD。最近的meta分析顯示，單份問卷缺乏特異度，單機手持式肺量計缺乏靈敏度[24]。使用COPD診斷問卷和手持式顯微肺量計的分階段方法可能是最好的診斷方法，其靈敏度和特異度分別為72%和97%[25]。手持式肺活量儀測定結果異常后應進行常規的肺部檢查，包括標準肺功能測定和身體檢查體積描記法來檢測有無氣道阻塞及過度通氣。筆者總結了COPD篩選和診斷工具，見圖2。

圖2 篩選和診斷工具

3.2 與心力衰竭患者的鑒別診斷

在呼吸困難患者中，心力衰竭常伴射血分數保留和減低，這是一種重要的鑒別手段[26]。歐洲心臟病學會指南建議，其他鑒別手段還應包括腦利鈉肽和心臟彩超的測定[27]。在心力衰竭患者中已經發現，肌肉中的氧氣攝取減少，肺通氣需求增加和肺擴張受損，這些可以導致患者行動受限，并可能導致房顫發生率增加[28]。此外，在伴發心力衰竭患者中，房顫與心室率過快有關，加之最大有氧運動能力下降，這可能導致有效的氣體交換進一步減少[29]。

3.3 COPD相關房顫患者和房顫相關癥狀之間的區別

同時伴有房顫患者的重疊癥狀給COPD合并或不合并心力衰竭造成診斷挑戰。COPD相關癥狀可能被誤認為房顫引起的癥狀，這可能會觸發非必要的侵入性或藥理學節律控制干預。另一方面，房顫相關癥狀的急性發作可以誤診為COPD加重或心力衰竭。對于以呼吸困難或運動不耐受為主要癥狀的患者均應采用COPD診斷問卷，并以手持式肺活量計進行初步篩查，隨后進行肺功能測定以確認診斷。

COPD患者通常由于呼氣流量限制而導致通氣受限，這可以通過肺功能測定來確定[30]。為了確定運動受限的進一步機制，尤其是在患有COPD和其他伴隨心血管疾病的房顫患者中，除肺活量測定法外評估血氧飽和度，以及腦利鈉肽、超聲心動圖和心肺運動測試可能有助于區分心源性與非心源性運動受限原因和呼吸困難的病因。心肺運動測試對心室功能、心室率及動態過度充氣和擴散能力的變化比較敏感。

4 房顫患者COPD的治療

4.1 支氣管擴張劑藥物治療

支氣管擴張劑是COPD治療的基石[23]。ASCENT-COPD試驗表明支氣管擴張劑可以安全地用于患有心血管疾病的COPD患者[31]。也有研究顯示，吸入β2受體激動劑和抗膽堿能藥物與快速性心律失常有關[32]。對于吸入β2受體激動劑，主要觀察到新近應用吸入β2受體激動劑的患者(30 d內處方)發生心律失常的風險增加，且短效比長效β2受體激動劑風險更大。應用抗膽堿能藥物治療的患者發生心律失常的風險要小得多，但在有些研究中觀察到快速性心律失常和房顫發生風險增加[33]。在COPD患者的治療過程中，經常使用皮質激素、茶堿、β2受體激動劑等藥物。研究發現吸入皮質激素不會增加房顫的發生風險，但口服皮質激素和茶堿則會增加房顫發生風險。

由于臨床醫師考慮藥物的不良反應，導致部分藥物使用不充分。目前的研究表明，對于COPD合并房顫患者，茶堿類、吸入支氣管藥物擴張劑、選擇性β1受體阻滯劑、他汀類、抗血小板藥物的不良反應發生風險均是可接受的。因此，應盡量選擇對COPD和房顫都有益處的藥物，平衡兩種疾病的治療作用和不良反應，使臨床受益最大化[31-33]。

4.2 糾正低氧血癥和高碳酸血癥

由于低氧血癥和高碳酸血癥與房顫的發作有關，指南建議應積極糾正這些異常[1]。在穩定期，COPD伴房顫的患者應積極篩查呼吸功能不全。目前更傾向于用氧療來糾正潛在的低氧血癥，用無創呼吸機輔助通氣來糾正高碳酸血癥，盡管這些治療的效果在新發房顫或房顫進展的患者中尚未確定[34]。

4.3 生活方式干預

可以在心肺運動測試的指導下提供運動干預，通過物理療法或特定的心肺康復治療使患者獲益。危險因素的修正和運動帶來的獲益已經在房顫或COPD人群中有部分顯示[35]。

在肥胖的房顫患者中，危險因素管理包括在目標導向的范圍內減肥和運動處方。該方法可提高房顫消融的長期成功率。在伴有COPD的房顫患者中，采用干預措施(如減肥、戒酒、戒煙和其他生活方式)的干預作用仍需進一步研究證實[27]。

4.4 專業協會建議

2017年COPD診治指南指出：對于合并房顫的患者，COPD的治療應按照COPD的常規治療進行。但應用大劑量β2受體激動劑治療時需要格外小心[36]。此外，COPD合并心律失常的患者，可按照各自的指南治療，按指征抗心律失常和預防血栓形成。合并COPD的患者在心臟電復律術或心導管消融術后維持竇性心律的概率較未合并COPD者小，需要加以考慮?，F有證據顯示長效β2受體激動劑、抗膽堿能藥物和吸入型糖皮質激素總體安全性尚可。雖然如此，在使用短效β2受體激動劑和茶堿時，仍需謹慎。

2020年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科學會心房顫動診斷和管理指南提出：(1)建議將風險因素和伴隨疾病的識別和管理作為房顫治療的組成部分(Ⅰ)；(2)阻塞性睡眠呼吸暫?；颊邞紤]房顫的機會性篩查(Ⅱa)；(3)優化心血管合并癥，加強對高血壓、COPD等其他并發癥和生活方式的管理，如戒煙、減肥、避免飲酒過量和適當運動。

5 總結與展望

當前房顫患者合并COPD的患病率是基于一些交叉-斷層研究，通常是臨床病史或診斷問題形成了COPD診斷的基礎，但這些診斷并不能把非COPD人群精準排除在外。在每例慢性呼吸困難或運動耐受性降低的房顫患者中都應該考慮COPD的存在，且心力衰竭也應被認為是一種重要的鑒別診斷。未來對房顫患者的前瞻性隊列研究需要證實COPD與房顫之間的關系，以及該人群中COPD或房顫治療的益處，并闡明常規COPD篩查的必要性和成本效益。