超溶栓時間窗進展性卒中患者應(yīng)用替羅非班治療的有效性及安全性研究

吳海威 隋麗 吳萌萌

腦卒中為神經(jīng)系統(tǒng)最常見的疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點，已經(jīng)成為危害人類健康的三大疾病之一，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，2016年我國缺血性腦卒中患病率為1 762.77/10萬，傷殘調(diào)整壽命年(disability adjusted cife year,DALY)1 186.22/10萬，給患者、家庭及社會帶來極大的痛苦和沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1]。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》特異性治療包括改善腦血循環(huán)(靜脈溶栓、血管內(nèi)治療、抗血小板、抗凝、降纖、擴容等方法)、他汀及神經(jīng)保護等。目前公認(rèn)的最有效的治療是靜脈溶栓治療，以及廣泛開展的血管內(nèi)治療，但是這兩項的治療在發(fā)病時間、經(jīng)濟水平和適應(yīng)證等方面均存在很大的局限性，研究顯示，溶栓患者獲益也僅占溶栓患者的14%～34%[2]。本文選取就診的126例急性進展性卒中患者，探討超溶栓時間窗的進展性卒中患者在應(yīng)用替羅非班持續(xù)泵入治療后的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2020年4月在首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的發(fā)生急性進展性卒中患者126例，均未進行靜脈溶栓及血管內(nèi)治療。隨機分為治療組和對照組，每組63例。治療組：男35例，女28例；年齡(60.2±10.3)歲；就診時間(4.9±2.2)h；疾病類型：高血壓13例，高血脂10例，冠心病史11例，吸煙史25例，飲酒史23例。對照組：男33例，女30例；年齡(62.3±11.0歲)；就診時間(4.7±3.3)h；疾病類型：高血壓11例，高血脂14例，冠心病史9例，吸煙史21例，飲酒史20例。2組患者性別比、年齡、就診時間和疾病類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合2005年修訂的中國腦血管病防治指南標(biāo)準(zhǔn)，具有急性腦梗死癥狀；②頭部CT及MRI除外出血；③無溶栓及血管內(nèi)治療指征；④發(fā)病24～48 h內(nèi)病情進展，NIHSS評分增加≥2分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有嚴(yán)重的感染性疾病，出血性疾病，或自身免疫性疾病者；②有凝血功能障礙或者長期應(yīng)用抗凝藥物者；③血小板減少；④嚴(yán)重的肝腎功能障礙；⑤NIHSS評分≥16的危重型卒中患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組：給予常規(guī)對癥治療，包括活血化瘀、改善循環(huán)、清除自由基、減輕腦損傷、控制血壓血脂等治療措施。在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上予阿司匹林100 mg、氯吡格雷300 mg治療1 d，后繼續(xù)給與阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d治療。

1.3.2 治療組：在常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上給予鹽酸替羅非班靜脈泵入治療，起始0.4 μg·kg-1·min-1泵入30 min后，再以0.1 μg·kg-1·min-1泵入，持續(xù)泵入24 h。替羅非班泵入結(jié)束后給予阿司匹林100 mg，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d治療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

1.4.1 臨床有效性：①觀察患者在替羅非班治療后24 h、3 d、7 d的神經(jīng)功能缺損情況及日常生活能力改善情況。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS評分)進行神經(jīng)功能缺損評分，對臨床效果進行評價：基本痊愈(神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%)；顯著(神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%)；好轉(zhuǎn)(神經(jīng)功能缺損評分減18%～45%)；無效(神經(jīng)功能缺損評分減少≤17%)；惡化(神經(jīng)功能缺損評分增加≥18%)。總有效率=(基本痊愈+顯著+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。②根據(jù)Barthel指數(shù)(BI)評分進行日常生活能力(ADL)評分，包括大便、小便、如廁、吃飯、轉(zhuǎn)移、活動、穿衣、上樓梯及洗澡等，共計10個項目，總分為100分，得分≥60表示有輕度功能障礙，能獨立完成部分日常活動，需要一定幫助；≤40分表示有重度功能障礙，多數(shù)日常生活活動不能完成或需人照料。

1.4.2 安全性：①觀察患者用藥7 d內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血小板減少及過敏情況；②有無出血轉(zhuǎn)化或繼發(fā)腦實質(zhì)出血：評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)復(fù)查頭部CT或MRI結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較 治療組總有效率為90.5%(57/63)高于對照組的69.8%(44/63)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組在基本痊愈率、顯著改善率、好轉(zhuǎn)率方面均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，在無效率方面低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=63,例(%)

2.2 2組患者神經(jīng)功能及日常生活能力改善情況 治療組患者NIHSS評分及ADL評分與治療前和對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后的24 h、3 d、7 d，治療組患者的NIHSS評分較治療前顯著降低，且低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。患者日常生活能力量表評分中，治療組ADL評分顯著提高，且高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分及ADL評分比較 n=63,分,

2.3 2組患者用藥安全性比較 治療組總不良反應(yīng)發(fā)生率為23.8%(15/63)，對照組為15.9%(10/63)。2組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者用藥安全性比較 n=63,例(%)

3 討論

進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke)是指患者在發(fā)病后神經(jīng)功能缺失癥狀漸進性進展，直至出現(xiàn)較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺失，發(fā)生率26%～43%，大部分患者在24～72 h進展直至出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損癥狀[3-5]。當(dāng)患者神經(jīng)功能缺損惡化卻又不能滿足溶栓或者血管內(nèi)治療指征患者，只能給予常規(guī)阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板治療后，但大部分患者不能有效控制病情的進展，仍有癥狀持續(xù)惡化的患者，導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾，甚至危及生命。動脈內(nèi)血栓的形成是進展性缺血性腦卒中的主要原因，在動脈血栓形成的過程中血小板的聚集是最為核心的步驟，其中GPⅡb/Ⅲa 受體是最終效應(yīng)受體[6]。

替羅非班是一種非肽選擇性糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，可逆地抑制纖維蛋白原依賴的血小板聚集和隨后的血栓形成，有助于缺血性卒中發(fā)生、進展和緩解過程中的主要動脈粥樣硬化并發(fā)癥。在臨床前和臨床研究中，替羅非班在進展性卒中、聯(lián)合靜脈溶栓(IVT)和血管內(nèi)治療(EVT)中的輔助使用已被廣泛評估[7,8]。關(guān)于替羅非班在預(yù)防卒中進展、支架血栓形成、改善功能獨立性和死亡率方面的風(fēng)險和益處，已有大量證據(jù)，特別是在高風(fēng)險缺血性卒中患者中作為常規(guī)治療的進一步策略[9,10]。總的來說，替羅非班在改善血管再通和長期功能預(yù)后方面具有良好的耐受性和療效，盡管最佳劑量、應(yīng)用設(shè)置和精確的目標(biāo)患者尚未確定。然而，替羅非班對持續(xù)血小板聚集和血栓形成的特異性抑制，而不是絕對溶栓，作為最廣泛使用的GPⅡb/Ⅲa抑制劑之一，具有高親和性和較短的血漿/生物半衰期，在缺血性卒中的急性治療中可能具有巨大的潛力[11]。隨著我們對替羅非班在動脈粥樣硬化性缺血性疾病中的作用機制和藥理作用的理解的提高，可能會有實質(zhì)性的實際進展。

替羅非班作為新型的抗血小板藥物，可阻斷纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板聚集，抑制血栓形成，且通過與纖維蛋白原的競爭性抑制防止血栓再生，有利于內(nèi)源性血栓溶解。其特點是作用時間快(靜脈輸注5 min后起效)，半衰期短(1.4～1.8 h)，達峰時間<30 min，1 h內(nèi)可達到穩(wěn)定血藥濃度，停止輸注4 h后血小板功能可迅速恢復(fù)，因此具有快速起效抗血小板聚集及停用后血小板功能快速恢復(fù)的優(yōu)越性[12]。一項關(guān)于缺血性腦卒中的META分析研究表明，替羅非班不增加腦卒中患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險及死亡率，但動脈注射替羅非班與致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險發(fā)生有關(guān)，提示替羅非班在靜脈治療中是安全的，是治療缺血性腦卒中的潛在選擇[13]。替羅非班在心內(nèi)科領(lǐng)域目前有廣泛的應(yīng)用，尤其是在急性冠脈綜合征及PCI術(shù)后的一些患者中應(yīng)用成熟，且在歐洲心臟病協(xié)會及心胸外科協(xié)會的指南中均提出建議應(yīng)用。由于腦血管結(jié)構(gòu)的特殊性，在缺血性卒中的治療過程中需要對患者的病情及藥物的安全性進行良好的評估，鑒于目前還沒有替羅非班在卒中方面應(yīng)用的大樣本研究[14]，為替羅非班的使用提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮⒖家罁?jù)，所以替羅非班在神經(jīng)內(nèi)科領(lǐng)域沒有得到廣泛的應(yīng)用，但是在溶栓后或血管內(nèi)治療后現(xiàn)有研究顯示，替羅非班均顯示了良好的療效[15,16]。目前不能進行溶栓及介入患者中也在積極應(yīng)用，Siebler等[17]對沒有接受溶栓或機械取栓的急性缺血性腦卒中患者，隨訪5個月，應(yīng)用替羅非班(2.4%)較安慰劑組(8.7%)死亡率顯著降低且腦出血的發(fā)生率在2組之間沒有明顯差異。Torgano等[18]研究表明，對于未給予溶栓或機械取栓治療的患者，應(yīng)用替羅非班或阿司匹林治療。治療后72 h，2組均有56%的患者神經(jīng)功能缺損癥狀得到了改善；治療后7 d 內(nèi)，神經(jīng)功能癥狀惡化，替羅非班組7%，阿司匹林組8%。隨訪3個月，結(jié)果證實2組之間的死亡率相同，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，替羅非班(1%)明顯低于阿司匹林組(4%)。

本研究顯示，治療組總有效率為90.5%，對照組為69.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組在基本痊愈率、顯著改善率、好轉(zhuǎn)率方面均高于對照組(P<0.05)，在無效率方面低于對照組(P<0.05)。2組患者NIHSS評分及ADL評分與治療前和對照組比較有顯著改善，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。2組患者用藥安全性方面，治療組可見血小板減少2例，梗死灶周圍出血4例，皮膚、牙齦等部位出血9例，未見過敏、其他部位腦出血及消化道出血，總不良反應(yīng)發(fā)生率為23.8%。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.9%，在總不良反應(yīng)發(fā)生率方面未見顯著性差異(P>0.05)。

綜上所述，替羅非班超溶栓時間窗的進展性卒中患者效果顯著，可改善患者神經(jīng)功能缺損情況及提高生活質(zhì)量，且不增加出血風(fēng)險，有較好的臨床有效性和安全性。