達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的效果及對氧化-抗氧化平衡的影響

謝瑾

2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)是一種以胰島素抵抗為特征的全身代謝性疾病，主要以胰島素的絕對減少及胰島素的相對不足為表現(xiàn)，所致的持續(xù)性高血糖會對視網(wǎng)膜、心臟、腎臟等組織器官造成慢性損害[1]。現(xiàn)階段，二甲雙胍為臨床治療T2DM的首選藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，這一降糖藥既能夠降低空腹及餐后血糖水平，又可降低機(jī)體血脂水平[2,3]。然而，二甲雙胍易引起消化道不良反應(yīng)，患者易失去一定的依從性，常無法達(dá)到理想的臨床療效，故而探索有效的聯(lián)合治療方案對提高此類患者生活質(zhì)量顯得尤為重要[4]。而達(dá)格列凈是一種不依賴胰島素的新型糖尿病治療藥物，通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋-2(Sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)的活性，阻滯腎臟對葡萄糖的重吸收，繼而有效地排出已被患者吸收入血的葡萄糖，減少糖類利用，同時(shí)該降血糖過程不依賴胰島素，可降低患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并保持相對穩(wěn)定，改善胰島β細(xì)胞功能[5]。但既往臨床研究多集中于達(dá)格列凈降糖療效及安全性的評價(jià)[6,7]，就達(dá)格列凈能否改善患者機(jī)體氧化-抗氧化平衡筆者所見鮮有報(bào)道?；诖耍狙芯客ㄟ^隨機(jī)雙盲平行對照試驗(yàn)就這一臨床問題進(jìn)行初步觀察，結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年11月至2019年11月于我院內(nèi)分泌科接受診療的144例T2DM患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組72例。2組的性別、年齡、病程和體重指數(shù)(BMI)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本試驗(yàn)由醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核且批準(zhǔn)。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=72,例(%)

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國2型糖尿病防治指南(2020年版)中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)FPG≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L， 所有受試者臨床資料完整；②無合并嚴(yán)重糖代謝紊亂者、凝血功能異常者；③未合并有心律失常、慢性心力衰竭，以及嚴(yán)重的肝腎功能障礙；④近3個(gè)月未接受過糖皮質(zhì)激素類藥物治療者；⑤自愿參加并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；②存在嚴(yán)重感染或是應(yīng)激情況；③處于妊娠期或哺乳期女性；④伴有急、慢性炎癥性疾病者；⑤對本研究藥物過敏或伴有影響藥物吸收疾病者。

1.3 方法 患者入院后由營養(yǎng)師給予糖尿病飲食指導(dǎo)，由專職護(hù)士進(jìn)行健康教育及運(yùn)動指導(dǎo)，并予二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，0.5 g/片)治療，劑量為0.5 g/次，3次/d。在對照組治療基礎(chǔ)上，研究組于早餐前口服達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司，10 mg/片)口服，1次/d。2組治療時(shí)間均為3個(gè)月，期間囑戒煙、合理飲食等。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療前后應(yīng)用葡萄糖氧化酶法測定FPG、2hPG，采用高效液相色譜法測定HbA1c，同時(shí)計(jì)算受試者BMI，其中BMI=體重(kg)/身高(m2)。(2)于治療前后收集空腹靜脈血2 ml，4℃離心機(jī)(購自于濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限公司)，以3 000 r/min離心15 min，分離上清液，而后放入冰箱待測，主要對血清中MDA、AOPP、SOD、CAT、T-AOC等水平進(jìn)行檢查，均以放射免疫沉淀分析法進(jìn)行測定，檢測試劑盒均由上海西唐生物有限公司提供。(3)治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：①以2hPG控制在>7.8 mmol/L，F(xiàn)PG控制在3.8～6.2 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)降低至正常水平或降低治療前的30%，癥狀完全消失者為顯效；②以FPG和2hPG降低均在治療前的20%之內(nèi)，HbA1c有所下降但是未恢復(fù)到正常水平，癥狀改善者為有效；③以臨床癥狀、體征沒有改善，甚至于加重，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c均未得到良好的控制者為無效。顯效+有效為有效。(4)治療中及結(jié)束后記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括水腫、頭暈、消關(guān)節(jié)疼痛、心悸等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者主要療效指標(biāo)比較 2組治療前HbA1c、FPG、2hPG、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組HbA1c、FPG、2hPG均顯著降低，且研究組較對照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；研究組BMI顯著低于對照組(P<0.01)，而對照組BMI略高于治療前數(shù)值，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者主要療效指標(biāo)比較

2.2 2組患者氧化產(chǎn)物及抗氧化指標(biāo)比較 2組治療前SOD、CAT、T-AOC、MDA、AOPP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組SOD、CAT、T-AOC均顯著升高，且研究組較對照組更高(P<0.01)；2組MDA、AOPP均顯著降低，且研究組較對照組更低(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者氧化產(chǎn)物及抗氧化指標(biāo)比較

2.3 2組患者療效比較 對照組治療總有效率為81.94%，治療組治療總有效率為94.44%，治療組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.40，P=0.02)。見表4。

表4 2組患者療效比較 n=72,例(%)

2.4 2組患者不良反應(yīng)情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%低于對照組的15.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應(yīng)情況比較 n=72,例(%)

3 討論

目前，臨床上尚未出現(xiàn)能夠徹底治愈T2DM的方法，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，T2DM>40歲的成年人和老年人近年來有年輕化的趨勢，約有60%患者死于心腦血管并發(fā)癥[10]。中國T2DM防治指南推薦二甲雙胍為目前治療及防治糖尿病的一線藥物[11]，亦是全球控制糖尿病的核心藥物，其能夠通過減少肝臟葡萄糖的輸出，抑制肝腎過度的糖異生，從而起到改善胰島素抵抗、降低血糖等作用。然而，也有臨床實(shí)踐指出，雖然二甲雙胍控糖效果得到廣泛認(rèn)可，但其對胃腸道刺激較大，易誘發(fā)消化不良甚至乳酸酸中毒，同時(shí)單一療法會逐漸產(chǎn)生耐藥性，長期服用亦會降低機(jī)體對維生素B12的吸收，從而導(dǎo)致急性發(fā)熱的發(fā)生，患者多難以耐受以致療效不佳[12]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖與高血脂狀態(tài)是血管并發(fā)癥的主要誘因，體重增加、血脂代謝紊亂會抵消患者降糖獲益，故推測選擇降低體重的降糖藥患者受益更大[13]。SGLT2抑制劑是一種不依賴胰島素的新型糖尿病治療藥物，現(xiàn)階段已成為糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在降糖同時(shí)兼有降低體重的效果，與胰島素、雙胍類、磺酰脲類降糖藥物均可產(chǎn)生協(xié)同增效的作用[14]?；诖耍狙芯吭诙纂p胍治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，發(fā)現(xiàn)這一聯(lián)合治療方案確系能協(xié)同增大降糖效應(yīng)，并顯著降低患者體重。

研究表明，T2DM的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激反應(yīng)過度激活、氧化-抗氧化平衡破壞有關(guān)[15,16]。由于機(jī)體在高糖狀態(tài)下會進(jìn)一步產(chǎn)生過多氧化自由基，氧化物的產(chǎn)生超過機(jī)體清除能力，同時(shí)部分具有強(qiáng)氧化性的氧自由基會造成氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，這時(shí)自由基會通過一系列連鎖反應(yīng)促使局部組織中的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)產(chǎn)生MDA及AOPP等氧化產(chǎn)物[17]，介導(dǎo)相關(guān)靶器官損傷，進(jìn)而促使T2DM的病情發(fā)展。機(jī)體在生理?xiàng)l件下能通過抗氧化機(jī)制來維持氧化-抗氧化平衡，而CAT、SOD、T-AOC屬于體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)中的酶類抗氧化物[18]，其中SOD、CAT能夠通過催化還原反應(yīng)來維持局部組織處于還原狀態(tài)，進(jìn)一步抑制氧自由基損傷，保護(hù)細(xì)胞膜，T-AOC反映機(jī)體酶促及非酶促抗氧化體系中總抗氧化能力。然而，T2DM病患長期處于糖代謝紊亂狀態(tài)，會產(chǎn)生大量自由基造成SOD及CAT含量持續(xù)性降低，患者機(jī)體難以實(shí)時(shí)清除自由基，導(dǎo)致自由基蓄積并作用于器官組織，誘發(fā)T-AOC下降[19,20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組氧化產(chǎn)物MDA、AOPP均降低，且研究組較對照組更低；而2組抗氧化指標(biāo)SOD、CAT、T-AOC均升高，且研究組較對照組更高。說明達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療可明顯調(diào)控機(jī)體氧化-抗氧化平衡，從而改善T2DM患者臨床療效。進(jìn)一步分析原因可能為達(dá)格列凈通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收，降低血糖波動對氧化應(yīng)激水平和機(jī)體抗氧化代償能力的影響，同時(shí)亦能夠通過抑制核因子E2相關(guān)因子2/Kelch樣環(huán)氧氯丙胺相關(guān)蛋白1/抗氧化應(yīng)答元件通路，進(jìn)一步發(fā)揮改善氧化-抗氧化平衡破壞這一重要病理環(huán)節(jié)的作用。

另外，本研究亦對用藥的安全性進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療僅出現(xiàn)3例藥物相關(guān)不良反應(yīng)，遠(yuǎn)低于對照組。進(jìn)一步證實(shí)，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈不會增加水腫、頭暈、心悸等不良事件的發(fā)生，同時(shí)還能夠?qū)Χ纂p胍所造成的不良反應(yīng)起到一定程度上的緩解作用，這也是臨床需進(jìn)一步改善糖代謝功能、控制血糖功效等時(shí)，應(yīng)優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥，而不是增加單一藥物劑量或延長治療周期的又一根據(jù)。

綜上所述，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍能夠有效降低T2DM患者血糖和BMI，解除體內(nèi)高血糖毒性作用，且可在一定程度上減少不良反應(yīng)，明顯改善氧化-抗氧化平衡。